Emättimen mikrobiomi systeemibiologian linssin läpi

Emättimen mikrobiomi systeemibiologian linssin läpi

Ihmiskeho on monimutkainen ekosysteemi, jossa on rinnakkain eläviä mikrobiomeja, mukaan lukien naisten suolistossa, ihossa ja emättimessä olevat mikrobiomit. Niillä on keskeinen rooli terveydessä ja sairaudessa. Niistä on kuitenkin vielä paljon opittavaa.

Uusi paperi julkaistiin äskettäin verkossa Mikrobiologian suuntaukset Lehti tarkastelee systeemibiologian lähestymistapaa emättimen mikrobiomin (VMB) tutkimiseen, mikä auttaa ymmärtämään sen koostumusta ja toimintaa sekä mekanismeja, joilla se on vuorovaikutuksessa isännän kanssa.

Tutkimus: Uusia näkökulmia emättimen mikrobiomiin systeemibiologian avulla. Kuvan luotto: Design_Cells / Shutterstock

esittely

VMB on ratkaisevan tärkeä naisten hedelmällisyydelle, ja häiriöt voivat liittyä raskaushäiriöihin, gynekologisiin sairauksiin, kuten lantion tulehdukselliseen sairauteen (PID), ja useisiin infektioihin, jotka vaikuttavat naisen urogenitaali- ja lisääntymiselimiin. Lisäksi VMB voi auttaa vaikuttamaan lääkkeiden tehokkuuteen naisilla.

VMB on kuitenkin huonosti ymmärretty, lukuun ottamatta epämääräistä ajatusta, jonka mukaan Lactobacillus-bakteerin hallitsevuus liittyy "hyvään" tilaan, jossa on homogeeninen yhteisörakenne. Sitä vastoin VMB:n ei-toivottu tila ilmenee, kun monimuotoisempia lajeja tunnistetaan enemmän.

Tämä jälkimmäinen suboptimaalinen tila liittyy usein bakteerivaginoosiin (BV), jota esiintyy joka kolmas nainen lisääntymisvuosina ja jolla voi olla vakavia seurauksia heidän hedelmällisyytensä. Siksi tällä alalla tarvitaan tutkimusta tällaisten yhdistysten suunnan ja laajuuden ymmärtämiseksi.

Ongelma

Vaikka tällä alueella on tehty monia tutkimuksia, on vaikea ymmärtää, miltä optimaalinen VMB näyttää mikrobien ja muiden isäntätekijöiden välisten monimutkaisten vuorovaikutusten vuoksi. Tämä tarkoittaa, että terve VMB voi vaihdella merkittävästi naisesta toiseen ja saman henkilön elämänkaaren eri vaiheissa.

Tällaiset muutokset tapahtuvat muutamassa päivässä, toisin kuin suoliston, ihon ja suun mikrobiomeissa havaitut paljon hitaammat muutokset, jotka voivat muuttua kuukausien tai jopa vuosien kuluessa. Valitettavasti tämä tekee poikkileikkaustiedoista melko epäedustavan VMB:n koostumuksen, toiminnan ja sairauden välisen yhteyden tutkimisessa – ja siten useimmat näistä tiedoista vähemmän hyödyllisiä kuin ne voisivat olla.

Tässäkin ihmisen VMB eroaa merkittävästi eläinten ja kulttuuriin perustuvista malleista. Edellisessä tapauksessa edes kädellisillä ei ole ihmisen emättimelle ominaisia ​​olosuhteita, mukaan lukien hapan pH ja Lactobacillus-dominanssi.

Jälkimmäisessä tapauksessa jotkut mikrobit ovat uskomattoman vastustuskykyisiä in vitro -viljelylle, kun taas eri laboratoriot käyttävät erilaisia ​​​​viljelyolosuhteita alustasta riippuen. Tämä voisi tehdä kasvuympäristöstä hyvin erilaisen kuin ihmisen kohdunkaulan ja emättimen, mikä mitätöiisi tällaisten kokeiden tulokset.

Sellaisenaan kliiniset näytteet, joista emättimen mikroflooraa viljellään, tunnistetaan ja kvantifioidaan, muodostavat ensisijaisen tiedonlähteen ihmisen VMB:stä. Näitä tietoja värittävät kokeelliset ja isäntämuuttujat, jotka vaativat kehittyneitä tilastollisia säätöjä pätevän johtopäätöksen tekemiseksi.

"Vaikka tämä koskee kaikkia mikrobiomipaikkoja, [tämä] koskee erityisesti VMB:tä, koska ei ole olemassa kokeellisia malleja, jotka mahdollistaisivat emättimen mikrobiotan tutkimisen kontrolloiduissa olosuhteissa."

Ratkaisu

Tällainen umpikuja voidaan ratkaista systeemibiologian lähestymistavalla, jossa kvantitatiivisilla analyyseillä saadaan esiin tärkeitä tekijöitä, jotka vaikuttavat mikrobiyhteisön käyttäytymiseen ja toimintaan. Siksi "muihin mikrobiomiin sovellettavien systeemibiologian tekniikoiden käytöllä sekä uusien tekniikoiden kehittämisellä ja näiden menetelmien soveltamisella VMB:ssä on merkittävä vaikutus naisten terveyden parantamiseen."

Järjestelmäbiologian käyttö voi vastata tällaisten monimutkaisten ja useiden ulkoisten ja sisäisten vuorovaikutteisten verkkojen haasteisiin. Lisäksi voidaan käyttää useita lähestymistapoja riippuen saatavilla olevan tiedon tyypistä ja tutkimuksen tavoitteesta.

Siksi tilastolliset tai tietopohjaiset menetelmät ovat ihanteellisia, kun korkean suorituskyvyn dataa on runsaasti suhteellisen uudella tutkimusalalla. Tämä voi auttaa tarjoamaan vihjeitä siitä, mitkä mikrobiprofiilit liittyvät sairauteen tai terveyteen. Koska VMB:stä tiedetään vähän, datapohjaiset mallit ovat toistaiseksi vallinneet.

Sitä vastoin hypoteeseihin perustuvat mekanistiset menetelmät ovat parempia, kun järjestelmästä tiedetään jo paljon tai ainakin perustiedot ovat saatavilla ja biologisen toiminnan taustalla olevia syy-seuraus-suhteiden mekanismeja on ymmärrettävä. Lisäksi ne auttavat määrittelemään alueet, joilla mikrobikoostumus ja vuorovaikutukset voivat esiintyä normaaleissa ja epänormaaleissa tilanteissa.

Huumeiden löytämisen e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa ilmainen kopio

Joihinkin mekanistisiin menetelmiin kuuluvat massatoiminnan kinetiikka tai populaatiodynamiikan mallit (perustuvat differentiaaliyhtälöihin), genomimittakaavan metaboliset mallit (GEM) ja agenttipohjaiset mallit (ABM).

Mitä on saavutettu?

Systeemibiologian lähestymistapa on jo auttanut tunnistamaan ja luokittelemaan terveyteen, sairauksiin tai näiden kahden välisiin siirtymiin liittyviä yhteisön tilatyyppejä (CST). Ensin määriteltiin mikrobien runsauden perusteella, ja ne integroivat potilaiden demografiset ja terveystiedot muodostaakseen hierarkkisia klusteriryhmiä. Lisäksi on kehitetty muita menetelmiä, kuten lähimmän sentroidin luokittelu, jotta voidaan voittaa tietojoukon luontainen vaihtelu edellisellä lähestymistavalla.

CST-ryhmät auttavat yksinkertaistamaan VMB-kokoonpanoa ja ehdottavat siten assosiaatioita yhteisön kokoonpanoon ja toimintaan. Tämän hintana on kuitenkin eri taksoneille ominaisten yhteisön tekijöiden huomiotta jättäminen.

Multiomiikka-lähestymistapoja voitaisiin integroida systeemibiologian strategioihin, esimerkiksi tunnistamaan assosiaatioita erityyppisten yhteisöjen kanssa ja spesifisiä metabolomiikka-, transkriptomiikka- ja metagenomiikkaprofiileja. Lisäksi otetaan käyttöön satunnaisia ​​metsämalleja ja muita edistyneitä koneoppimismalleja, joiden avulla voidaan erottaa VMB:t, joissa vallitsevat erilaiset mikrobit, kuten L. crispatus vs. L. iners tai Bifidobacteriaceae.

Mielenkiintoista on, että hermoverkkomallit ovat osoittaneet metabolomiikan paremmuuden kuvattaessa tarkasti kohdunkaulan ympäristöä verrattuna joko VMB:n koostumukseen tai immunoproteomiikkaan. Näiden strategioiden integroitu soveltaminen voisi auttaa poistamaan VMB-tilojen tärkeät tekijät terveydessä ja sairauksissa.

Erityisen tärkeää voi olla saatu tieto sukupuoliteitse tarttuvien infektioiden (STI) riskistä, jossa esiintyy "pahoja" mikrobeja. Esimerkiksi L. inersin lisääntyminen näyttää liittyvän korkeampaan sukupuolitautien riskiin, kun taas L. gasseri liittyy terveyteen. Sitä vastoin Gardnerella vaginalis- ja Prevotella-lajit liittyvät klamydiainfektioon.

Mekanistisiin malleihin kuuluu tekniikka nimeltä MIMOSA (Model-based Integration of Metabolite Observations and Species Abundances), joka käyttää aineenvaihduntaverkkomallinnusta yhteisön toiminnan ymmärtämiseen geenisisältönsä kautta. Tämä auttoi tunnistamaan Prevotella-lajit ja Atopobium vaginae VMB:n tärkeimmiksi modulaattoreiksi käyttämällä laskettua yhteisöpohjaista metaboliittipotentiaalia (CMP). CMP näyttää kunkin metaboliitin liikevaihdon tietyssä yhteisössä.

Samoin genomilaajuiset verkkorekonstruktiot (GENRE:t) voisivat auttaa ymmärtämään kehittyneiden mikrobien roolia VMB:ssä. Tavallisia differentiaaliyhtälöön (ODE) perustuvia malleja käytetään tutkimaan, kuinka lääkkeet voivat vaikuttaa VMB:hen ja tämän järjestelmän ekologiaan, osoittaen, kuinka koostumus vaihtelee eri tekijöille altistumisen jälkeen.

Mitä on tulevaisuudessa?

Useat tutkimukset ovat keskittyneet suoliston mikrobiomiin, ja lähes 150 miljoonaa dollaria on investoitu uusien työkalujen kehittämiseen ja standardointiin sen tutkimukseen. VMB-tutkijat voivat käyttää näitä omiin tarkoituksiinsa. Tämä sisältää BURRITO, verkkotyökalu, joka auttaa visualisoimaan mikrobiomiyhteisön suhteellisen runsauden perusteella. Tätä voitaisiin laajentaa tutkimaan VMB:n metagenomiikkaa, joka osoittaa, kuinka potilaan oireet liittyvät CST:ihin.

Valvottuja koneoppimismenetelmiä VMB:n ymmärtämiseksi paremmin sisältävät piilevien komponenttien (DIABLO) dataintegraatioanalyysin, joka integroi omiikkatietojoukot korrelaation avulla, ja Crohnin taudissa käytettävän Sparse Regularised Generalized Canonical Correlation Analysis (SRGCCA) -analyysin.

VMB:n toiminnallista luokittelua koskevan tiedon puutteen aiheuttamien rajoitusten voittamiseksi voi olla hyödyllisiä valvomattomia oppimisstrategioita, kuten: B. Multi-omic faktorianalyysi (MOFA).

Useita ODE-malleja voidaan käyttää myös yleistettyjen Lotka-Volterra (gLV) -mallien perusteella. Näitä ovat web-gLV, Microbial Dynamical Systems Inference Engine for Microbiome Time-Series Analysis (MDSINE) ja Learning Interactions from Microbial Time Series (LIMITS) -menetelmä sekä uudemmat mukautukset, kuten Compositional Lotka-Volterra (cLV) ja "Biomass Estimation with Maximization and Exorip Inthm (Biomass Estimation and Exorip") eivät riipu yhteisön kulttuurisesta kapasiteetista tai suurten pitkittäisten tietokokonaisuuksien saatavuus.

Uudempiin menetelmiin kuuluvat algoritmit, kuten Constant Yield Expectation Framework (conYE) ja MMinte, jotka simuloivat aineenvaihdunnan ja yhteisön kasvun olosuhteita, jotka perustuvat tiheään lajien väliseen vuorovaikutukseen. Tällaiset kehittyneet mukautukset ja lähestymistavat voisivat auttaa ymmärtämään tekijöitä, jotka muokkaavat dynaamista VMB:tä terveydessä ja sairauksissa eri populaatioissa.

Viite:

• Lee, CYet al. (2022). Neue Perspektiven in das vaginale Mikrobiom mit Systembiologie. Trends in der Mikrobiologie. https://doi.org/10.1016/j.tim.2022.09.011. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966842X22002578

.