Il microbioma vaginale attraverso la lente della biologia dei sistemi

Il microbioma vaginale attraverso la lente della biologia dei sistemi

L’organismo umano è un ecosistema complesso di microbiomi coesistenti, compresi quelli nell’intestino, nella pelle e nella vagina nelle donne. Questi svolgono un ruolo cruciale nella salute e nella malattia. Tuttavia, c’è ancora molto da imparare su di loro.

Un nuovo articolo recentemente pubblicato online in Tendenze in microbiologia La rivista esamina l’approccio della biologia dei sistemi allo studio del microbioma vaginale (VMB), che aiuta a comprenderne la composizione e la funzione, nonché i meccanismi con cui interagisce con l’ospite.

Esame: Nuove prospettive sul microbioma vaginale con la biologia dei sistemi. Credito immagine: Design_Cells / Shutterstock

introduzione

Il VMB è fondamentale per la fertilità femminile e i disturbi possono essere associati a disturbi della gravidanza, malattie ginecologiche come la malattia infiammatoria pelvica (PID) e una serie di infezioni che colpiscono il tratto urogenitale e riproduttivo femminile. Inoltre, il VMB può aiutare a influenzare l’efficacia dei farmaci nelle donne.

Tuttavia, il VMB è poco conosciuto, a parte una vaga idea che una predominanza di Lactobacillus sia associata ad una condizione “buona” con una struttura comunitaria omogenea. Al contrario, uno stato indesiderato del VMB si verifica quando specie più diverse vengono identificate in maggiore abbondanza.

Quest’ultima condizione non ottimale è spesso associata alla vaginosi batterica (VB), che si verifica in una donna su tre durante l’età riproduttiva e può avere gravi conseguenze sulla fertilità. Pertanto, è necessaria la ricerca in quest’area per comprendere la direzione e la portata di tali associazioni.

Il problema

Sebbene siano stati condotti molti studi in quest’area, è difficile capire come si presenta un VMB ottimale a causa delle complesse interazioni tra microbi e altri fattori dell’ospite. Ciò significa che il VMB sano può variare in modo significativo da donna a donna e in momenti diversi del ciclo di vita della stessa persona.

Tali cambiamenti si verificano in pochi giorni, in contrasto con il cambiamento molto più lento osservato nell’intestino, nella pelle e nei microbiomi orali, che può cambiare nel corso di mesi o addirittura anni. Sfortunatamente, ciò rende i dati trasversali del tutto non rappresentativi per lo studio dell’associazione tra composizione, funzione e malattia del VMB, e quindi rende la maggior parte di questi dati meno utili di quanto potrebbero essere.

Anche in questo caso il VMB umano differisce significativamente da quello degli animali e dai modelli basati sulla cultura. Nel primo caso, anche i primati non umani non presentano le condizioni caratteristiche della vagina umana, compreso il pH acido e la dominanza di Lactobacillus.

In quest’ultimo caso, alcuni microbi sono incredibilmente resistenti alla coltura in vitro, mentre diversi laboratori utilizzano condizioni di coltura diverse a seconda del mezzo. Ciò potrebbe rendere l’ambiente di crescita molto diverso da quello della cervice e della vagina umane, il che invaliderebbe i risultati di tali esperimenti.

Pertanto, i campioni clinici da cui viene coltivata, identificata e quantificata la microflora vaginale costituiscono la fonte primaria di informazioni sul VMB umano. Queste informazioni sono colorate da variabili sperimentali e ospiti che richiedono sofisticati aggiustamenti statistici per raggiungere una conclusione valida.

“Sebbene rilevante per tutti i siti del microbioma, [questo] è particolarmente applicabile al VMB a causa della mancanza di modelli sperimentali che consentano l’interrogazione del microbiota vaginale in condizioni controllate”.

La soluzione

Tale impasse può essere risolta con un approccio di biologia dei sistemi, in cui vengono utilizzate analisi quantitative per estrarre i fattori importanti che influenzano il comportamento e la funzione di una comunità microbica. Pertanto, “l’uso di tecniche di biologia dei sistemi applicate ad altri microbiomi, così come lo sviluppo di nuove tecniche e l’applicazione di questi metodi al VMB, avranno un impatto significativo sul miglioramento della salute delle donne”.

L'uso della biologia dei sistemi può affrontare le sfide di tali complesse e molteplici reti interattive esterne e interne. Inoltre, è possibile utilizzare più approcci a seconda del tipo di informazioni disponibili e dell'obiettivo dello studio.

Pertanto, i metodi statistici o basati sui dati sono ideali quando i dati ad alto rendimento sono abbondanti in un campo di studio relativamente nuovo. Ciò può aiutare a fornire indizi su quali profili microbici siano associati a malattie o salute. Poiché si sa poco del VMB, finora hanno prevalso i modelli basati sui dati.

Al contrario, i metodi meccanicistici basati su ipotesi sono migliori quando si sa già molto su un sistema o almeno sono disponibili i dati di base e c’è la necessità di comprendere i meccanismi delle relazioni causa-effetto alla base della funzione biologica. Inoltre, aiutano a definire gli intervalli entro i quali la composizione microbica e le interazioni possono verificarsi in situazioni normali e anormali.

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Alcuni metodi meccanicistici includono la cinetica dell'azione di massa o modelli di dinamica della popolazione (basati su equazioni differenziali), modelli metabolici su scala genomica (GEM) e modelli basati su agenti (ABM).

Cosa è stato ottenuto?

L’approccio della biologia dei sistemi ha già contribuito a identificare e classificare i tipi di stato comunitario (CST) associati alla salute, alla malattia o alla transizione tra i due. Inizialmente definiti dall'abbondanza microbica, hanno integrato i dati demografici e sanitari dei pazienti per formare gruppi di clustering gerarchici. Inoltre, sono stati sviluppati altri metodi come la classificazione del centroide più vicino per superare la variazione intrinseca nel set di dati con l'approccio precedente.

I raggruppamenti CST aiutano a semplificare la composizione del VMB e quindi suggeriscono associazioni con la composizione e la funzione della comunità. Tuttavia, ciò avviene a costo di trascurare i fattori comunitari specifici dei diversi taxa.

Gli approcci multi-omici potrebbero essere integrati nelle strategie di biologia dei sistemi, ad esempio per identificare associazioni con diversi tipi di comunità e specifici profili metabolomici, trascrittomici e metagenomici. Inoltre, vengono messi in funzione modelli forestali casuali e altri modelli avanzati di apprendimento automatico per aiutare a distinguere i VMB con una predominanza di microbi diversi come L. Crispatus vs. L. iners o Bifidobacteriaceae.

È interessante notare che i modelli di rete neurale hanno dimostrato la superiorità della metabolomica nel descrivere accuratamente l'ambiente cervicovaginale rispetto alla composizione del VMB o all'immunoproteomica. L’applicazione integrata di queste strategie potrebbe aiutare a individuare gli importanti fattori che determinano gli stati VMB in termini di salute e malattia.

Particolarmente importanti potrebbero essere le conoscenze acquisite sul rischio di infezioni a trasmissione sessuale (IST) con una maggiore frequenza di microbi “cattivi”. Ad esempio, un aumento di L. iners sembra essere associato a un rischio più elevato di malattie sessualmente trasmissibili, mentre L. gasseri è associato alla salute. Al contrario, le specie Gardnerella vaginalis e Prevotella sono associate all'infezione da clamidia.

I modelli meccanicistici includono la tecnica chiamata MIMOSA (Model-based Integration of Metabolite Observations and Species Abundances), che utilizza la modellazione della rete metabolica per comprendere la funzione della comunità attraverso il suo contenuto genetico. Ciò ha contribuito a identificare le specie Prevotella e Atopobium vaginale come modulatori chiave del VMB utilizzando un punteggio calcolato del potenziale metabolita basato sulla comunità (CMP). Il CMP mostra il turnover di ciascun metabolita da parte di una determinata comunità.

Allo stesso modo, le ricostruzioni della rete su scala genomica (GENRE) potrebbero aiutare a comprendere il ruolo dei microbi sofisticati nel VMB. I modelli basati sull’equazione differenziale ordinaria (ODE) vengono utilizzati per studiare come i farmaci possono influenzare il VMB e l’ecologia di questo sistema, mostrando come la composizione fluttua in seguito all’esposizione a vari fattori.

Cosa c'è nel futuro?

Numerosi studi si sono concentrati sul microbioma intestinale, con quasi 150 milioni di dollari investiti nello sviluppo e nella standardizzazione di nuovi strumenti per il suo studio. I ricercatori del VMB possono utilizzarli per i propri scopi. Ciò include BURRITO, uno strumento web che aiuta a visualizzare una comunità di microbiomi in base all’abbondanza relativa. Questo potrebbe essere ampliato per studiare la metagenomica del VMB che mostra come i sintomi dei pazienti si collegano ai CST.

Gli approcci di machine learning supervisionati per comprendere meglio il VMB includono l'analisi di integrazione dei dati per la scoperta di biomarcatori utilizzando componenti latenti (DIABLO), che integra set di dati omici attraverso la correlazione, e l'analisi di correlazione canonica generalizzata regolarizzata sparsa (SRGCCA), utilizzata nella malattia di Crohn.

Per superare le limitazioni imposte dalla mancanza di conoscenza sulla classificazione funzionale del VMB, possono essere utili strategie di apprendimento non supervisionato, quali: B. analisi fattoriale multi-omica (MOFA).

Molti modelli ODE possono essere utilizzati anche sulla base dei modelli Generalizzati Lotka-Volterra (gLV). Questi includono web-gLV, Microbial Dynamical Systems Inference Engine for Microbiome Time-Series Analysis (MDSINE) e il metodo Learning Interactions from Microbial Time Series (LIMITS), nonché adattamenti più recenti come il Compositional Lotka-Volterra (cLV) e l’algoritmo “Biomass Estimation and Model Inference with an Expectation Maximization” (BEEM), che non dipendono dalla capacità culturale della comunità o dalla disponibilità di grandi insiemi di dati longitudinali.

I metodi più recenti includono algoritmi come Constant Yield Expectation Framework (conYE) e MMinte, che simulano le condizioni per il metabolismo e la crescita della comunità sulla base di dense interazioni tra le specie. Adattamenti e approcci così sofisticati potrebbero aiutare a comprendere i fattori che modellano la dinamica VMB nella salute e nella malattia in diverse popolazioni.

Riferimento:

• Lee, CYet al. (2022). Neue Perspektiven in das vaginale Mikrobiom mit Systembiologie. Trends in der Mikrobiologie. https://doi.org/10.1016/j.tim.2022.09.011. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966842X22002578

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