Det vaginale mikrobiomet gjennom linsen til systembiologi

Det vaginale mikrobiomet gjennom linsen til systembiologi

Den menneskelige organismen er et komplekst økosystem av sameksisterende mikrobiomer, inkludert de i tarm, hud og vagina hos kvinner. Disse spiller en avgjørende rolle for helse og sykdom. Imidlertid er det fortsatt mye å lære om dem.

En ny artikkel publisert nylig på nett i Trender i mikrobiologi Tidsskriftet gjennomgår den systembiologiske tilnærmingen til å studere det vaginale mikrobiomet (VMB), som hjelper til med å forstå dets sammensetning og funksjon, samt mekanismene som det samhandler med verten.

Undersøkelse: Nye perspektiver på det vaginale mikrobiomet med systembiologi. Bildekreditt: Design_Cells / Shutterstock

introduksjon

VMB er avgjørende for kvinnelig fertilitet, og lidelser kan være assosiert med svangerskapsforstyrrelser, gynekologiske sykdommer som bekkenbetennelse (PID), og en rekke infeksjoner som påvirker kvinnens urogenitale og reproduktive trakt. I tillegg kan VMB bidra til å påvirke legemiddeleffektiviteten hos kvinner.

Imidlertid er VMB dårlig forstått, bortsett fra en vag idé om at en overvekt av Lactobacillus er assosiert med en "god" tilstand med en homogen samfunnsstruktur. Motsatt oppstår en uønsket tilstand av VMB når flere forskjellige arter identifiseres i større overflod.

Denne sistnevnte suboptimale tilstanden er ofte assosiert med bakteriell vaginose (BV), som forekommer hos én av tre kvinner i løpet av deres reproduktive år og kan ha alvorlige konsekvenser for deres fertilitet. Derfor er forskning på dette området nødvendig for å forstå retningen og omfanget av slike assosiasjoner.

Problemet

Selv om det er utført mange studier på dette området, er det vanskelig å forstå hvordan en optimal VMB ser ut på grunn av de komplekse interaksjonene mellom mikrober og andre vertsfaktorer. Dette betyr at frisk VMB kan variere betydelig fra kvinne til kvinne og på ulike tidspunkt i livssyklusen til samme person.

Slike endringer skjer i løpet av dager, i motsetning til den mye langsommere endringen observert i tarm, hud og orale mikrobiomer, som kan endre seg over måneder eller til og med år. Dessverre gjør dette tverrsnittsdata ganske lite representativt for å studere sammenhengen mellom VMB-sammensetning, funksjon og sykdom – og dermed gjør de fleste av disse dataene mindre nyttige enn de kunne vært.

Også her skiller den menneskelige VMB seg betydelig fra dyr og kulturbaserte modeller. I det førstnevnte tilfellet viser ikke selv ikke-menneskelige primater de karakteristiske forholdene til den menneskelige skjeden, inkludert sur pH og Lactobacillus-dominans.

I det siste tilfellet er noen mikrober utrolig motstandsdyktige mot in vitro-kultur, mens ulike laboratorier bruker ulike kulturbetingelser avhengig av mediet. Dette kan gjøre vekstmiljøet svært forskjellig fra livmorhalsen og skjeden til mennesker, noe som ville ugyldiggjøre resultatene av slike eksperimenter.

Som sådan utgjør kliniske prøver hvorfra vaginal mikroflora dyrkes, identifiseres og kvantifiseres den primære kilden til informasjon om menneskelig VMB. Denne informasjonen er farget av eksperimentelle og vertsvariabler som krever sofistikerte statistiske justeringer for å komme til en gyldig konklusjon.

"Selv om det er relevant for alle mikrobiomer, er [dette] spesielt aktuelt for VMB på grunn av mangelen på eksperimentelle modeller som tillater avhør av vaginal mikrobiota under kontrollerte forhold."

Løsningen

En slik blindgate kan løses med en systembiologisk tilnærming, der kvantitative analyser brukes for å trekke ut de viktige faktorene som påvirker atferden og funksjonen til et mikrobielt samfunn. Derfor vil "bruken av systembiologiske teknikker brukt på andre mikrobiomer, så vel som utviklingen av nye teknikker og anvendelsen av disse metodene på VMB, ha en betydelig innvirkning på å forbedre kvinners helse."

Bruken av systembiologi kan møte utfordringene til slike komplekse og flere eksterne og interne interaktive nettverk. I tillegg kan flere tilnærminger brukes avhengig av hvilken type informasjon som er tilgjengelig og målet med studien.

Derfor er statistiske eller datadrevne metoder ideelle når data med høy gjennomstrømning er rikelig i et relativt nytt fagfelt. Dette kan bidra til å gi ledetråder om hvilke mikrobielle profiler som er assosiert med sykdom eller helse. Siden lite er kjent om VMB, har datadrevne modeller så langt seiret.

Motsatt er mekanistiske metoder basert på hypoteser bedre når mye allerede er kjent om et system eller i det minste de grunnleggende dataene er tilgjengelige og det er behov for å forstå mekanismene for årsak-og-virkning-forhold som ligger til grunn for biologisk funksjon. I tillegg hjelper de med å definere områdene innenfor hvilke mikrobiell sammensetning og interaksjoner kan oppstå i normale og unormale situasjoner.

Drug Discovery E-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Noen mekanistiske metoder inkluderer massehandlingskinetikk eller populasjonsdynamikkmodeller (basert på differensialligninger), metabolske modeller i genomskala (GEM) og agentbaserte modeller (ABM).

Hva er oppnådd?

Den systembiologiske tilnærmingen har allerede hjulpet med å identifisere og kategorisere samfunnstilstandstyper (CSTs) assosiert med helse, sykdom eller overganger mellom de to. Først definert av mikrobiell overflod, integrerte de pasientdemografiske og helsedata for å danne hierarkiske klyngegrupper. I tillegg har andre metoder som nærmeste tyngdepunktklassifisering blitt utviklet for å overvinne den iboende variasjonen i datasettet med den forrige tilnærmingen.

CST-grupperinger hjelper til med å forenkle VMB-sammensetning og foreslår dermed assosiasjoner til fellesskapssammensetning og funksjon. Dette kommer imidlertid på bekostning av å overse samfunnsfaktorer som er spesifikke for ulike taxa.

Multi-omics-tilnærminger kan integreres i systembiologiske strategier, for eksempel for å identifisere assosiasjoner til forskjellige typer samfunn og spesifikke metabolomikk-, transkriptomikk- og metagenomikkprofiler. I tillegg settes tilfeldige skogmodeller og andre avanserte maskinlæringsmodeller i bruk for å hjelpe til med å skille mellom VMBer med en dominans av forskjellige mikrober som L. crispatus vs. L. iners eller Bifidobacteriaceae.

Interessant nok har nevrale nettverksmodeller demonstrert overlegenheten til metabolomikk ved nøyaktig å beskrive det cervicovaginale miljøet sammenlignet med enten VMB-sammensetning eller immunproteomikk. Den integrerte anvendelsen av disse strategiene kan bidra til å erte de viktige driverne til VMB-stater innen helse og sykdom.

Kunnskapen om risikoen for en seksuelt overførbar infeksjon (SOI) med økt frekvens av «dårlige» mikrober kan være spesielt viktig. For eksempel ser en økning i L. iners ut til å være assosiert med høyere risiko for kjønnssykdommer, mens L. gasseri er assosiert med helse. Motsatt er Gardnerella vaginalis og Prevotella-arter assosiert med klamydiainfeksjon.

Mekanistiske modeller inkluderer teknikken kalt MIMOSA (Model-based Integration of Metabolite Observations and Species Abundances), som bruker metabolsk nettverksmodellering for å forstå samfunnets funksjon via geninnholdet. Dette bidro til å identifisere Prevotella-arter og Atopobium vaginae som nøkkelmodulatorer av VMB ved å bruke en beregnet fellesskapsbasert metabolittpotensial (CMP)-score. CMP viser omsetningen av hver metabolitt av et gitt samfunn.

På samme måte kan genomskala nettverksrekonstruksjoner (GENRE) bidra til å forstå rollen til sofistikerte mikrober i VMB. Ordinære differensialligninger (ODE)-baserte modeller brukes til å studere hvordan legemidler kan påvirke VMB og økologien til dette systemet, og viser hvordan sammensetningen svinger etter eksponering for ulike faktorer.

Hva ligger i fremtiden?

En rekke studier har fokusert på tarmmikrobiomet, med nesten 150 millioner dollar investert i å utvikle og standardisere nye verktøy for studien. VMB-forskere kan bruke disse til egne formål. Dette inkluderer BURRITO, et nettverktøy som hjelper med å visualisere et mikrobiomsamfunn etter relativ overflod. Dette kan utvides til å studere VMB-metagenomikk som viser hvordan pasientsymptomer relaterer seg til CST-ene.

Overvåket maskinlæringstilnærminger for å bedre forstå VMB inkluderer dataintegrasjonsanalyse for biomarkøroppdagelse ved bruk av latente komponenter (DIABLO), som integrerer omics-datasett gjennom korrelasjon, og Sparse Regularized Generalized Canonical Correlation Analysis (SRGCCA), brukt ved Crohns sykdom.

For å overvinne begrensningene som pålegges av mangelen på kunnskap om funksjonsklassifiseringen av VMB, kan uovervåkede læringsstrategier være nyttige, slik som: B. multiomisk faktoranalyse (MOFA).

Mange ODE-modeller kan også brukes basert på de generaliserte Lotka-Volterra (gLV) modellene. Disse inkluderer web-gLV, Microbial Dynamical Systems Inference Engine for Microbiome Time-Series Analysis (MDSINE) og Learning Interactions from Microbial Time Series (LIMITS) metoden, samt nyere tilpasninger som Compositional Lotka-Volterra (cLV) og "Biomass Estimation and Model Inference with an Expectation" som ikke avhenger av den kulturelle kapasiteten (BE) av samfunnet eller tilgjengeligheten av store longitudinelle datasett.

Nyere metoder inkluderer algoritmer som Constant Yield Expectation Framework (conYE) og MMinte, som simulerer forhold for metabolisme og samfunnsvekst basert på tette interaksjoner mellom arter. Slike sofistikerte tilpasninger og tilnærminger kan bidra til å forstå faktorene som former den dynamiske VMB i helse og sykdom i ulike populasjoner.

Referanse:

• Lee, CYet al. (2022). Neue Perspektiven in das vaginale Mikrobiom mit Systembiologie. Trends in der Mikrobiologie. https://doi.org/10.1016/j.tim.2022.09.011. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966842X22002578

.