En nylig identifisert mekanisme kan forklare hvorfor kvinner er mer utsatt for Alzheimers sykdom

En nylig identifisert mekanisme kan forklare hvorfor kvinner er mer utsatt for Alzheimers sykdom

Forskere ved Case Western Reserve University har identifisert en mekanisme i hjernevev som kan forklare hvorfor kvinner er mer utsatt for Alzheimers sykdom – et funn de sier kan bidra til å utvikle nye medisiner for å behandle sykdommen.

Konkret fant forskerne at den kvinnelige hjernen har et høyere uttrykk for et bestemt enzym sammenlignet med den mannlige hjernen, noe som fører til en større akkumulering av et protein kalt tau. Tau-proteinet er ansvarlig for dannelsen av giftige proteinklumper i nervecellene i hjernen til Alzheimer-pasienter.

Enzymet, kjent som ubiquitin-spesifikk peptidase 11 (USP11), er X-koblet, noe som betyr at det finnes i gener på X-kromosomet, ett av de to kjønnskromosomene i hver celle.

"Vi er spesielt begeistret for dette funnet fordi det gir et grunnlag for utviklingen av nye nevrobeskyttende legemidler," sa David Kang, Howard T. Karsner professor i patologi ved Case Western Reserve School of Medicine og medforfatter av en studie publisert i dag i tidsskriftet Cell. "Denne studien etablerer også et rammeverk for å identifisere andre X-koblede faktorer som kan føre til økt mottakelighet for tauopati hos kvinner."

Alzheimers, kvinner og dugg

Kvinner har omtrent dobbelt så stor sannsynlighet for å utvikle Alzheimers sykdom som menn. Mekanismen bak denne økte følsomheten er uklar, men en mulig forklaring er at kvinner har betydelig høyere nivåer av tau-avsetning i hjernen.

Når et bestemt tau-protein ikke lenger er nødvendig for funksjonen til nervecellen, blir det vanligvis ødelagt og eliminert. Noen ganger blir denne klaringsprosessen forstyrret, noe som fører til at tau akkumuleres patologisk i nerveceller. Dette fører til ødeleggelse av nerveceller i såkalte tauopatier, der Alzheimers sykdom er den mest kjente.»

David Kang, Howard T. Karsner professor i patologi, Case Western Reserve School of Medicine

Prosessen med å eliminere overflødig tau begynner med tilsetning av en kjemisk merkelapp kalt ubiquitin til tau-proteinet. Tilstedeværelsen av ubiquitin på tau reguleres av et balansert system av enzymer som enten legger til eller fjerner ubiquitin-merket.

Fordi feil i denne balanserte prosessen kan føre til unormal akkumulering av tau ved Alzheimers sykdom, forsøkte Kang og co-senior studieforfatter Jung-A Woo, en assisterende professor ved Case Western Reserve, å forstå hvorfor.

Spesielt så de etter økt aktivitet av enzymsystemet som kontrollerer fjerningen av ubiquitin-taggen, siden overaktivering av denne siden av balansen kan føre til patologisk tau-akkumulering.

"Vi konkluderte med at hvis dette kunne identifiseres, kan det gi grunnlag for å utvikle nye medikamenter som kan gjenopprette den riktige balansen av tau-nivåer i hjernen," sa Kang.

De fant at kvinner naturlig uttrykker høyere nivåer av USP11 i hjernen enn menn, og at USP11-nivåer er sterkt korrelert med hjernetau-patologi hos kvinner, men ikke hos menn.

Mulig beskyttelse for kvinner

Forskerne fant også at kvinner ble fortrinnsvis beskyttet mot tau-patologi og kognitiv svekkelse ved genetisk å eliminere USP11 i en musemodell av tau-patologi i hjernen. Menn ble også beskyttet mot tau-patologier i hjernen, men ikke på langt nær like mye som kvinner.

Disse resultatene tyder på at overdreven USP11-enzymaktivitet hos kvinner fører til økt mottakelighet for tau-patologi ved Alzheimers sykdom. Imidlertid advarer forfatterne om at dyremodeller kanskje ikke fullt ut fanger tau-patologien sett hos mennesker.

"Når det gjelder effekter, er den gode nyheten at USP11 er et enzym og enzymer kan tradisjonelt hemmes farmakologisk," sa Kang. "Vårt håp er å utvikle et medikament som fungerer på denne måten for å beskytte kvinner mot høyere risiko for å utvikle Alzheimers."

Case Western Reserve University er en av landets ledende private forskningsinstitusjoner. Basert i Cleveland tilbyr vi en unik kombinasjon av banebrytende utdanningstilbud i et inspirerende kulturmiljø. Vårt banebrytende fakultet er forpliktet til undervisning og forskning i et samarbeidende, praksisorientert miljø. Våre nasjonalt anerkjente programmer inkluderer kunst og vitenskap, odontologi, ingeniørfag, jus, ledelse, medisin, sykepleie og sosialt arbeid. Vår studentmasse omfatter cirka 5 800 bachelor- og 6 300 masterstudenter. Besøk case.edu for å lære hvordan Case Western Reserve tenker utover det mulige.

Kilde:

Case Western Reserve University

Referanse:

Yan, Y., et al. (2022) X-bundet ubiquitin-spesifikk peptidase 11 øker mottakelighet for tauopati hos kvinner. Celle. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002.

.