Изследователите откриват нова терапевтична уязвимост при рак на гърдата, устойчив на ендокринни терапии

Изследователите откриват нова терапевтична уязвимост при рак на гърдата, устойчив на ендокринни терапии

При пациенти с рак на гърдата с положителен естрогенен рецептор (ER), развитието на така наречената мутация Y537S сигнализира, че тяхното заболяване е преминало в агресивен курс и може да стане резистентно към ендокринната терапия. Сега предклинично проучване, ръководено от изследователи от UT Southwestern Medical Center, предполага, че клас нови лекарства, които вече са в клинични изпитвания, може да работят особено добре при пациенти с рак на гърдата, които са придобили тази мутация.

„Идентифицирането на лекарства, които селективно са насочени към тази силно агресивна мутация, е неуловимо“, каза Prasanna Alluri, MD, Ph.D., асистент професор по радиационна онкология, член на Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center в UTSW и старши автор на изследването, публикувано в JCI Insight. "Сега открихме нова терапевтична уязвимост при рак на гърдата, който е развил резистентност към ендокринна терапия чрез придобиване на мутация Y537S. Когато се използва рано, това лекарство може да предотврати или забави развитието на резистентност към ендокринна терапия, като блокира увеличаването на дела на клетките, съдържащи мутацията Y537S."

Всяка година в Съединените щати над 250 000 пациенти са диагностицирани с рак на гърдата. Около 75% от раковите заболявания на гърдата са ER положителни, което означава, че растежът на тези туморни клетки се задвижва от свързването на естроген с естрогенния рецепторен протеин в цитоплазмата. Това свързване кара протеина ER да навлезе в клетъчното ядро ​​и да промени състоянието на включване/изключване на много гени, като по този начин стимулира растежа на тумора.

За да се противодейства на това, пациентите получават лекарства за ендокринна терапия, които блокират функцията на ER. Тези лекарства обикновено действат добре за известно време, но при повечето пациенти с метастатичен рак на гърдата туморните клетки често развиват мутации, които им позволяват да заобиколят ефектите на лекарството и да продължат да растат. Често срещана мутация, наречена Y537S, причинява високи нива на резистентност към ендокринната терапия.

Чрез тестване на над 1200 съществуващи лекарства или кандидати за лекарства срещу ракови клетки на гърдата, изследователи от UT Southwestern идентифицираха BET инхибитор, наречен OTX015, който значително потиска растежа на ракови клетки на гърдата - особено тези, носещи мутацията Y537S. Два други BET инхибитора също показват по-висока селективност към Y537S клетки. Известно е, че BET протеините повишават активността на много гени, които стимулират пролиферацията на ракови клетки, което ги прави привлекателна цел за лекарства за рак.

OTX015 също показа висока ефикасност при инхибиране на растежа на тумори с Y537S мутации, когато се имплантира в мишки. В допълнение, OTX015 в комбинация с абемациклиб, клинично одобрено лекарство за лечение на пациенти с рак на гърдата, демонстрира по-голяма ефикасност при инхибиране на туморния растеж в сравнение със съществуващото стандартно лечение.

Нашите проучвания върху мишки показаха, че OTX015 плюс абемациклиб води до 50% по-голямо намаляване на тумора, отколкото фулвестрант плюс абемациклиб.“

Д-р Prasanna Alluri, MD, Ph.D., асистент по радиационна онкология, UTSW

Електронна книга за откриване на лекарства

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете безплатно копие

Според д-р Алури има няколко инхибитора на BET в ранните клинични изпитвания, включително OTX015, който е показал, че е безопасен във фаза 1 проучване.

„Тези нови данни могат да ръководят дизайна на изпитвания на BET инхибитори чрез идентифициране на пациенти, които са по-склонни да отговорят на това обещаващо лечение. Нашето проучване също така разкрива обещаващи комбинирани лечения с BET инхибитори, които също могат да бъдат допълнително валидирани в бъдещи клинични изпитвания при пациенти с рак на гърдата“, каза д-р Алури. „Надяваме се, че подобни проучвания ще доведат до подобрения както в превенцията, така и в лечението на резистентност към ендокринни терапии при пациенти с рак на гърдата.“

Други изследователи от UTSW, участващи в проучването, включват Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Maladi, Karla Parra, Mia Hofstad и Ganesh V. Raj.

Проучването е подкрепено от Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Cary Council of Southwestern Medical Foundation и програмата за изследване на рака на гърдата на Министерството на отбраната.

източник:

UT Югозападен медицински център

Справка:

Udden, S.N., et al. (2022) Насочване към индуцирано от мутация на ESR1 транскрипционно пристрастяване при рак на гърдата с BET инхибиране. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.