Výzkumníci odhalují novou terapeutickou zranitelnost u rakoviny prsu odolné vůči endokrinním terapiím

Výzkumníci odhalují novou terapeutickou zranitelnost u rakoviny prsu odolné vůči endokrinním terapiím

U pacientek s karcinomem prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER) signalizuje vývoj tzv. mutace Y537S, že jejich onemocnění nabralo agresivní průběh a může se stát rezistentní vůči endokrinní terapii. Nyní předklinická studie vedená výzkumníky z UT Southwestern Medical Center naznačuje, že třída nových léků, které jsou již v klinických studiích, může fungovat zvláště dobře u pacientů s rakovinou prsu, kteří získali tuto mutaci.

"Identifikace léků, které se selektivně zaměřují na tuto vysoce agresivní mutaci, byla nepolapitelná," řekla Prasanna Alluri, MD, Ph.D., odborná asistentka radiační onkologie, členka Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center na UTSW a hlavní autorka studie publikované v JCI Insight. "Nyní jsme objevili novou terapeutickou zranitelnost u karcinomů prsu, které si vytvořily rezistenci vůči endokrinní terapii díky získání mutace Y537S. Při včasném použití může tento lék zabránit nebo oddálit rozvoj rezistence vůči endokrinní terapii tím, že zablokuje zvýšení podílu buněk obsahujících mutaci Y537S."

Ve Spojených státech je ročně diagnostikováno více než 250 000 pacientek s rakovinou prsu. Asi 75 % karcinomů prsu je ER pozitivních, což znamená, že růst těchto nádorových buněk je řízen vazbou estrogenu na estrogenový receptorový protein v cytoplazmě. Tato vazba způsobí, že protein ER vstoupí do buněčného jádra a změní stav zapnutí/vypnutí mnoha genů, čímž stimuluje růst nádoru.

Aby tomu zabránili, pacienti dostávají léky na endokrinní terapii, které blokují funkci ER. Tyto léky obvykle po určitou dobu fungují dobře, ale u většiny pacientek s metastatickým karcinomem prsu se v nádorových buňkách často vyvinou mutace, které jim umožňují obejít účinky léku a pokračovat v růstu. Běžná mutace nazvaná Y537S způsobuje vysokou úroveň rezistence vůči endokrinní terapii.

Testováním více než 1 200 existujících léků nebo kandidátů na léky proti buňkám rakoviny prsu identifikovali vědci UT Southwestern inhibitor BET s názvem OTX015, který významně potlačoval růst buněk rakoviny prsu - zejména těch, které nesou mutaci Y537S. Dva další inhibitory BET také vykazovaly vyšší selektivitu vůči buňkám Y537S. Je známo, že proteiny BET zvyšují aktivitu mnoha genů, které řídí proliferaci rakovinných buněk, což z nich činí atraktivní cíl pro léky proti rakovině.

OTX015 také ukázal vysokou účinnost při inhibici růstu nádorů s mutacemi Y537S, když byl implantován do myší. Navíc OTX015 v kombinaci s abemaciclibem, klinicky schváleným lékem pro léčbu pacientek s rakovinou prsu, prokázal větší účinnost v inhibici růstu nádoru než stávající standardní léčba.

Naše studie na myších ukázaly, že OTX015 plus abemaciclib produkovaly o 50 % větší redukci nádorů než fulvestrant plus abemaciclib.

Dr. Prasanna Alluri, MD, Ph.D., odborný asistent radiační onkologie, UTSW

E-kniha Objev drog

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si bezplatnou kopii

Podle Dr. Alluri má několik BET inhibitorů v raných klinických studiích, včetně OTX015, který byl ve studii fáze 1 prokázán jako bezpečný.

"Tyto nové údaje mohou být vodítkem pro návrh studií inhibitorů BET tím, že identifikují pacienty, u kterých je větší pravděpodobnost, že budou reagovat na tuto slibnou léčbu. Naše studie také odhaluje slibné kombinované léčby inhibitory BET, které mohou být také dále ověřeny v budoucích klinických studiích u pacientek s rakovinou prsu," řekl Dr. Alluri. "Doufáme, že takové studie povedou ke zlepšení v prevenci i léčbě rezistence vůči endokrinním terapiím u pacientů s rakovinou prsu."

Mezi další výzkumníky UTSW zapojené do studie patří Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla a Gane Raj. Mia Hofstad

Studii podpořily Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Cary Council of Southwestern Medical Foundation a Department of Defense Program pro výzkum rakoviny prsu.

Zdroj:

UT Southwestern Medical Center

Odkaz:

Udden, S.N., a kol. (2022) Cílení na transkripční závislost indukovanou mutací ESR1 u rakoviny prsu s inhibicí BET. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.