Forskere afslører ny terapeutisk sårbarhed i brystkræft, der er resistent over for endokrine terapier

Forskere afslører ny terapeutisk sårbarhed i brystkræft, der er resistent over for endokrine terapier

For patienter med østrogenreceptor (ER)-positiv brystkræft signalerer udviklingen af ​​den såkaldte Y537S-mutation, at deres sygdom har taget et aggressivt forløb og kan blive resistent over for endokrin behandling. Nu tyder en præklinisk undersøgelse ledet af forskere ved UT Southwestern Medical Center på, at en klasse af nye lægemidler, der allerede er i kliniske forsøg, kan fungere særligt godt hos brystkræftpatienter, der har erhvervet denne mutation.

"At identificere lægemidler, der selektivt retter sig mod denne meget aggressive mutation, har været uhåndgribelig," sagde Prasanna Alluri, MD, Ph.D., assisterende professor i strålingsonkologi, medlem af Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center ved UTSW og seniorforfatter af undersøgelsen offentliggjort i JCI Insight. "Nu har vi opdaget en ny terapeutisk sårbarhed i brystkræft, der har udviklet resistens over for endokrin terapi gennem erhvervelse af Y537S-mutationen. Når det bruges tidligt, kan dette lægemiddel forhindre eller forsinke udviklingen af ​​resistens over for endokrin terapi ved at blokere en stigning i andelen af ​​celler, der huser Y537S-mutationen."

I USA bliver over 250.000 patienter diagnosticeret med brystkræft hvert år. Omkring 75 % af brystkræfttilfældene er ER-positive, hvilket betyder, at væksten af ​​disse tumorceller er drevet af bindingen af ​​østrogen til østrogenreceptorproteinet i cytoplasmaet. Denne binding får ER-proteinet til at trænge ind i cellekernen og ændre mange geners tænd/sluk-status og derved stimulere væksten af ​​tumoren.

For at modvirke dette får patienterne endokrine terapeutiske lægemidler, der blokerer ER-funktionen. Disse lægemidler virker normalt godt i et stykke tid, men hos de fleste patienter med metastatisk brystkræft udvikler tumorceller ofte mutationer, der tillader dem at omgå lægemidlets virkninger og fortsætte med at vokse. En almindelig mutation kaldet Y537S forårsager høje niveauer af resistens over for endokrin terapi.

Ved at teste over 1.200 eksisterende lægemidler eller lægemiddelkandidater mod brystkræftceller identificerede UT Southwestern-forskere en BET-hæmmer kaldet OTX015, der signifikant undertrykte væksten af ​​brystkræftceller - især dem, der bærer Y537S-mutationen. To andre BET-hæmmere viste også højere selektivitet over for Y537S-celler. BET-proteiner er kendt for at øge aktiviteten af ​​mange gener, der driver kræftcelleproliferation, hvilket gør dem til et attraktivt mål for kræftlægemidler.

OTX015 viste også høj effektivitet til at hæmme væksten af ​​tumorer med Y537S-mutationer, når de blev implanteret i mus. Derudover viste OTX015 i kombination med abemaciclib, et klinisk godkendt lægemiddel til behandling af brystkræftpatienter, større effektivitet til at hæmme tumorvækst end den eksisterende standardbehandling.

Vores museundersøgelser viste, at OTX015 plus abemaciclib producerede 50 % større tumorreduktion end fulvestrant plus abemaciclib.”

Dr. Prasanna Alluri, MD, Ph.D., assisterende professor i strålingsonkologi, UTSW

Drug Discovery E-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Ifølge Dr. Alluri har flere BET-hæmmere i tidlige kliniske forsøg, herunder OTX015, som viste sig at være sikkert i et fase 1-studie.

"Disse nye data kan guide udformningen af ​​BET-hæmmerforsøg ved at identificere patienter, som er mere tilbøjelige til at reagere på denne lovende behandling. Vores undersøgelse afdækker også lovende BET-hæmmer-kombinationsbehandlinger, som også kan valideres yderligere i fremtidige kliniske forsøg med brystkræftpatienter," siger Dr. Alluri. "Vi håber, at sådanne undersøgelser vil føre til forbedringer i både forebyggelse og behandling af resistens over for endokrine terapier hos patienter med brystkræft."

Andre UTSW forskere involveret i undersøgelsen omfatter Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia V. Raj og Ganesh.

Undersøgelsen blev støttet af Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Cary Council of Southwestern Medical Foundation og Department of Defense Breast Cancer Research Program.

Kilde:

UT Southwestern Medical Center

Reference:

Udden, S.N., et al. (2022) Målretning af ESR1-mutationsinduceret transkriptionel afhængighed i brystkræft med BET-hæmning. JCI Indsigt. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.