Investigadores descubren una nueva vulnerabilidad terapéutica en el cáncer de mama resistente a terapias endocrinas

Investigadores descubren una nueva vulnerabilidad terapéutica en el cáncer de mama resistente a terapias endocrinas

Para las pacientes con cáncer de mama con receptor de estrógeno (RE) positivo, el desarrollo de la llamada mutación Y537S indica que su enfermedad ha tomado un curso agresivo y puede volverse resistente a la terapia endocrina. Ahora, un estudio preclínico dirigido por investigadores del UT Southwestern Medical Center sugiere que una clase de nuevos medicamentos que ya se encuentran en ensayos clínicos pueden funcionar particularmente bien en pacientes con cáncer de mama que han adquirido esta mutación.

"Ha sido difícil identificar medicamentos que se dirijan selectivamente a esta mutación altamente agresiva", dijo Prasanna Alluri, MD, Ph.D., profesora asistente de oncología radioterápica, miembro del Centro Oncológico Integral Harold C. Simmons de la UTSW y autora principal del estudio publicado en JCI Insight. "Ahora hemos descubierto una nueva vulnerabilidad terapéutica en los cánceres de mama que han desarrollado resistencia a la terapia endocrina mediante la adquisición de la mutación Y537S. Cuando se usa temprano, este medicamento puede prevenir o retrasar el desarrollo de resistencia a la terapia endocrina al bloquear un aumento en la proporción de células que albergan la mutación Y537S".

En los Estados Unidos, a más de 250.000 pacientes se les diagnostica cáncer de mama cada año. Aproximadamente el 75% de los cánceres de mama son ER positivos, lo que significa que el crecimiento de estas células tumorales está impulsado por la unión del estrógeno a la proteína receptora de estrógeno en el citoplasma. Esta unión hace que la proteína ER ingrese al núcleo celular y cambie el estado de activación/desactivación de muchos genes, estimulando así el crecimiento del tumor.

Para contrarrestar esto, los pacientes reciben medicamentos de terapia endocrina que bloquean la función del RE. Estos fármacos suelen funcionar bien durante un tiempo, pero en la mayoría de los pacientes con cáncer de mama metastásico, las células tumorales suelen desarrollar mutaciones que les permiten evitar los efectos del fármaco y seguir creciendo. Una mutación común llamada Y537S provoca altos niveles de resistencia a la terapia endocrina.

Al probar más de 1200 medicamentos existentes o candidatos a medicamentos contra células de cáncer de mama, los investigadores de UT Southwestern identificaron un inhibidor BET llamado OTX015 que suprimió significativamente el crecimiento de las células de cáncer de mama, particularmente aquellas que portan la mutación Y537S. Otros dos inhibidores de BET también mostraron una mayor selectividad hacia las células Y537S. Se sabe que las proteínas BET mejoran la actividad de muchos genes que impulsan la proliferación de células cancerosas, lo que las convierte en un objetivo atractivo para los medicamentos contra el cáncer.

OTX015 también mostró una alta eficacia para inhibir el crecimiento de tumores con mutaciones Y537S cuando se implantó en ratones. Además, OTX015 en combinación con abemaciclib, un fármaco clínicamente aprobado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama, demostró una mayor eficacia para inhibir el crecimiento tumoral que el tratamiento estándar existente.

Nuestros estudios con ratones demostraron que OTX015 más abemaciclib produjo una reducción tumoral un 50 % mayor que fulvestrant más abemaciclib”.

Dra. Prasanna Alluri, MD, Ph.D., profesora asistente de oncología radioterápica, UTSW

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Según el Dr. Alluri, tiene varios inhibidores BET en ensayos clínicos iniciales, incluido OTX015, que demostró ser seguro en un estudio de Fase 1.

"Estos nuevos datos pueden guiar el diseño de ensayos de inhibidores de BET al identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de responder a este tratamiento prometedor. Nuestro estudio también descubre tratamientos combinados de inhibidores de BET prometedores que también pueden validarse aún más en futuros ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama", afirmó el Dr. Alluri. "Esperamos que estos estudios conduzcan a mejoras tanto en la prevención como en el tratamiento de la resistencia a las terapias endocrinas en pacientes con cáncer de mama".

Otros investigadores de la UTSW involucrados en el estudio incluyen a Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Hofstad y Ganesh V. Raj.

El estudio fue apoyado por la Fundación Conquer Cancer, la Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama, el Consejo Cary de la Fundación Médica Southwestern y el Programa de Investigación del Cáncer de Mama del Departamento de Defensa.

Fuente:

Centro médico del suroeste de UT

Referencia:

Udden, SN y col. (2022) Dirigirse a la adicción transcripcional inducida por la mutación ESR1 en el cáncer de mama con inhibición BET. Perspectiva de la JCI. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

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