Suche
Mein Konto
Teadlased avastavad endokriinsete teraapiate suhtes resistentse rinnavähi uue terapeutilise haavatavuse
Östrogeeniretseptor (ER)-positiivse rinnavähiga patsientidele annab nn Y537S mutatsiooni tekkimine märku, et nende haigus on võtnud agressiivse kulgemise ja võib muutuda endokriinravi suhtes resistentseks. Nüüd viitab TÜ Southwesterni meditsiinikeskuse teadlaste juhitud prekliiniline uuring, et juba kliinilistes uuringutes olev uute ravimite klass võib eriti hästi toimida just selle mutatsiooni omandanud rinnavähiga patsientidel. "Sellele väga agressiivsele mutatsioonile selektiivselt suunatud ravimite tuvastamine on olnud raskesti mõistetav," ütles Prasanna Alluri, MD, Ph.D., kiirgusonkoloogia dotsent, Harold C. Simmonsi tervikliku vähikeskuse liige...
Teadlased avastavad endokriinsete teraapiate suhtes resistentse rinnavähi uue terapeutilise haavatavuse
Östrogeeniretseptor (ER)-positiivse rinnavähiga patsientidele annab nn Y537S mutatsiooni tekkimine märku, et nende haigus on võtnud agressiivse kulgemise ja võib muutuda endokriinravi suhtes resistentseks. Nüüd viitab TÜ Southwesterni meditsiinikeskuse teadlaste juhitud prekliiniline uuring, et juba kliinilistes uuringutes olev uute ravimite klass võib eriti hästi toimida just selle mutatsiooni omandanud rinnavähiga patsientidel.
"Sellele väga agressiivsele mutatsioonile selektiivselt suunatud ravimite tuvastamine on olnud raskesti mõistetav," ütles Prasanna Alluri, MD, Ph.D., kiirgusonkoloogia dotsent, UTSW Harold C. Simmonsi tervikliku vähikeskuse liige ja ajakirjas JCI Insight avaldatud uuringu vanemautor. "Nüüd oleme avastanud uue terapeutilise haavatavuse rinnavähi puhul, mis on Y537S mutatsiooni omandamise kaudu välja arendanud resistentsuse endokriinravi suhtes. Varajasel kasutamisel võib see ravim ära hoida või edasi lükata resistentsuse teket endokriinravi suhtes, blokeerides Y537S mutatsiooni kandvate rakkude osakaalu suurenemise."
Ameerika Ühendriikides diagnoositakse igal aastal rinnavähk üle 250 000 patsiendi. Umbes 75% rinnavähkidest on ER-positiivsed, mis tähendab, et nende kasvajarakkude kasvu juhib östrogeeni seondumine tsütoplasmas oleva östrogeeni retseptori valguga. See seondumine põhjustab ER-valgu sisenemise raku tuuma ja muudab paljude geenide sisse-/väljalülitamist, stimuleerides seeläbi kasvaja kasvu.
Selle vastu võitlemiseks saavad patsiendid endokriinseid ravimeid, mis blokeerivad ER funktsiooni. Need ravimid toimivad tavaliselt mõnda aega hästi, kuid enamikul metastaatilise rinnavähiga patsientidel tekivad kasvajarakkudel sageli mutatsioonid, mis võimaldavad neil ravimi toimetest mööda minna ja edasi kasvada. Tavaline mutatsioon nimega Y537S põhjustab kõrget resistentsust endokriinravi suhtes.
Testides enam kui 1200 olemasolevat ravimit või ravimikandidaati rinnavähirakkude vastu, tuvastasid UT Southwesterni teadlased BET-i inhibiitori nimega OTX015, mis pärssis märkimisväärselt rinnavähirakkude – eriti Y537S mutatsiooni kandvate – kasvu. Kaks teist BET inhibiitorit näitasid samuti suuremat selektiivsust Y537S rakkude suhtes. On teada, et BET-valgud suurendavad paljude vähirakkude proliferatsiooni juhtivate geenide aktiivsust, muutes need vähiravimite jaoks atraktiivseks sihtmärgiks.
OTX015 näitas ka hiirtele siirdamisel suurt efektiivsust Y537S mutatsioonidega kasvajate kasvu pärssimisel. Lisaks näitas OTX015 kombinatsioonis abematsikliibiga, mis on kliiniliselt heaks kiidetud ravim rinnavähiga patsientide raviks, kasvaja kasvu pärssimisel suuremat efektiivsust kui olemasolev standardravi.
Meie hiireuuringud näitasid, et OTX015 pluss abematsikliib vähendas kasvajat 50% rohkem kui fulvestrant pluss abematsikliib.
Dr Prasanna Alluri, MD, Ph.D., kiirgusonkoloogia dotsent, UTSW
Narkootikumide avastamise e-raamat
Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia
Dr Alluri sõnul on varajastes kliinilistes uuringutes mitmeid BET-i inhibiitoreid, sealhulgas OTX015, mis osutus 1. faasi uuringus ohutuks.
"Need uued andmed võivad suunata BET-inhibiitori uuringute kavandamist, tuvastades patsiendid, kes sellele paljutõotavale ravile tõenäolisemalt reageerivad. Meie uuring paljastab ka paljutõotavad BET-inhibiitori kombinatsioonravid, mida saab täiendavalt kinnitada ka tulevastes rinnavähiga patsientide kliinilistes uuringutes," ütles dr Alluri. "Loodame, et sellised uuringud aitavad parandada rinnavähiga patsientide endokriinsete ravimite resistentsuse ennetamist ja ravi."
Teised uuringus osalevad UTSW teadlased on Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Ganesh V.
Uuringut toetasid Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Southwesterni meditsiinifondi Cary nõukogu ja kaitseministeeriumi rinnavähiuuringute programm.
Allikas:
Viide:
Udden, S.N. et al. (2022) ESR1 mutatsioonist põhjustatud transkriptsioonilise sõltuvuse sihtimine rinnavähi korral koos BET-i inhibeerimisega. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.
.