Tutkijat paljastavat uuden terapeuttisen haavoittuvuuden rintasyövässä, joka on vastustuskykyinen endokriinisille hoidoille

Tutkijat paljastavat uuden terapeuttisen haavoittuvuuden rintasyövässä, joka on vastustuskykyinen endokriinisille hoidoille

Potilaille, joilla on estrogeenireseptori (ER) -positiivinen rintasyöpä, niin sanotun Y537S-mutaation kehittyminen osoittaa, että heidän sairautensa on edennyt aggressiivisesti ja saattaa muuttua vastustuskykyiseksi endokriiniselle hoidolle. Nyt UT Southwestern Medical Centerin tutkijoiden johtama prekliininen tutkimus viittaa siihen, että kliinisissä tutkimuksissa jo olevien uusien lääkkeiden luokka voi toimia erityisen hyvin rintasyöpäpotilailla, jotka ovat hankkineet tämän mutaation.

"Tähän erittäin aggressiiviseen mutaatioon kohdistuvien lääkkeiden tunnistaminen on ollut vaikeaa", sanoi Prasanna Alluri, MD, Ph.D., säteilyonkologian apulaisprofessori, Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Centerin jäsen UTSW:ssä ja JCI Insightissa julkaistun tutkimuksen vanhempi kirjoittaja. "Nyt olemme havainneet uuden terapeuttisen haavoittuvuuden rintasyövissä, jotka ovat kehittäneet resistenssin endokriiniselle terapialle Y537S-mutaation hankinnan myötä. Varhaisessa käytössä tämä lääke voi estää tai viivyttää resistenssin kehittymistä endokriiniselle terapialle estämällä Y537S-mutaation sisältävien solujen osuuden kasvun."

Yhdysvalloissa yli 250 000 potilaalla diagnosoidaan rintasyöpä vuosittain. Noin 75 % rintasyövistä on ER-positiivisia, mikä tarkoittaa, että näiden kasvainsolujen kasvua ohjaa estrogeenin sitoutuminen estrogeenireseptoriproteiiniin sytoplasmassa. Tämä sitoutuminen saa ER-proteiinin pääsemään solun tumaan ja muuttamaan monien geenien päälle/pois-tilan, mikä stimuloi kasvaimen kasvua.

Tämän torjumiseksi potilaat saavat endokriinisiä lääkkeitä, jotka estävät ER-toiminnan. Nämä lääkkeet toimivat yleensä hyvin jonkin aikaa, mutta useimmilla potilailla, joilla on metastaattinen rintasyöpä, kasvainsolut kehittävät usein mutaatioita, joiden avulla ne voivat ohittaa lääkkeen vaikutukset ja jatkaa kasvuaan. Yleinen mutaatio, nimeltään Y537S, aiheuttaa korkeaa vastustuskykyä endokriiniselle hoidolle.

Testaamalla yli 1 200 olemassa olevaa lääkettä tai lääkekandidaattia rintasyöpäsoluja vastaan, UT Southwesternin tutkijat tunnistivat BET-estäjän nimeltä OTX015, joka tukahdutti merkittävästi rintasyöpäsolujen kasvua - erityisesti niiden, joissa on Y537S-mutaatio. Kaksi muuta BET-estäjää osoittivat myös korkeampaa selektiivisyyttä Y537S-soluja kohtaan. BET-proteiinien tiedetään tehostavan monien syöpäsolujen lisääntymistä ohjaavien geenien aktiivisuutta, mikä tekee niistä houkuttelevan kohteen syöpälääkkeille.

OTX015 osoitti myös suurta tehoa Y537S-mutaatioita sisältävien kasvainten kasvun estämisessä, kun se istutettiin hiiriin. Lisäksi OTX015 yhdistettynä abemasiklibiin, joka on kliinisesti hyväksytty lääke rintasyöpäpotilaiden hoitoon, osoitti tehokkaamman tuumorin kasvun estämisessä kuin olemassa oleva standardihoito.

Hiirillä tehdyt tutkimuksemme osoittivat, että OTX015 ja abemasiklib vähensivät kasvainta 50 % enemmän kuin fulvestrantti ja abemasiklib."

Dr. Prasanna Alluri, MD, Ph.D., säteilyonkologian apulaisprofessori, UTSW

Huumeiden löytämisen e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa ilmainen kopio

Dr. Allurilla on varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa useita BET-estäjiä, mukaan lukien OTX015, joka osoitettiin turvalliseksi vaiheen 1 tutkimuksessa.

"Nämä uudet tiedot voivat ohjata BET-inhibiittorikokeiden suunnittelua tunnistamalla potilaat, jotka todennäköisemmin reagoivat tähän lupaavaan hoitoon. Tutkimuksemme paljastaa myös lupaavia BET-inhibiittoreiden yhdistelmähoitoja, joita voidaan edelleen validoida tulevissa rintasyöpäpotilaiden kliinisissä tutkimuksissa", tohtori Alluri sanoi. "Toivomme, että tällaiset tutkimukset johtavat parannuksiin rintasyöpäpotilaiden endokriinisille lääkkeille vastustuskyvyn ehkäisyssä ja hoidossa."

Muita tutkimukseen osallistuneita UTSW-tutkijoita ovat Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Ganesh V. Raj ja Mia Ganesh V.

Tutkimusta tukivat Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Cary Council of Southwestern Medical Foundation ja Department of Defense Breast Cancer Research Program.

Lähde:

UT Southwestern Medical Center

Viite:

Udden, S.N. et ai. (2022) ESR1-mutaation aiheuttaman transkription riippuvuuden kohdistaminen rintasyövässä BET-estämisellä. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.