Des chercheurs découvrent une nouvelle vulnérabilité thérapeutique dans le cancer du sein résistant aux thérapies endocriniennes

Des chercheurs découvrent une nouvelle vulnérabilité thérapeutique dans le cancer du sein résistant aux thérapies endocriniennes

Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes (ER) positifs, le développement de la mutation dite Y537S signale que leur maladie a suivi une évolution agressive et peut devenir résistante au traitement endocrinien. Aujourd'hui, une étude préclinique menée par des chercheurs du centre médical UT Southwestern suggère qu'une classe de nouveaux médicaments déjà en cours d'essais cliniques pourrait fonctionner particulièrement bien chez les patientes atteintes d'un cancer du sein qui ont acquis cette mutation.

« L'identification de médicaments qui ciblent sélectivement cette mutation très agressive s'est révélée difficile à atteindre », a déclaré Prasanna Alluri, MD, Ph.D., professeur adjoint de radio-oncologie, membre du Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center de l'UTSW et auteur principal de l'étude publiée dans JCI Insight. "Nous avons maintenant découvert une nouvelle vulnérabilité thérapeutique dans les cancers du sein qui ont développé une résistance à la thérapie endocrinienne grâce à l'acquisition de la mutation Y537S. Lorsqu'il est utilisé précocement, ce médicament peut prévenir ou retarder le développement d'une résistance à la thérapie endocrinienne en bloquant une augmentation de la proportion de cellules hébergeant la mutation Y537S."

Aux États-Unis, plus de 250 000 patientes reçoivent chaque année un diagnostic de cancer du sein. Environ 75 % des cancers du sein sont ER positifs, ce qui signifie que la croissance de ces cellules tumorales est pilotée par la liaison des œstrogènes à la protéine réceptrice des œstrogènes dans le cytoplasme. Cette liaison amène la protéine ER à pénétrer dans le noyau cellulaire et à modifier l’état marche/arrêt de nombreux gènes, stimulant ainsi la croissance de la tumeur.

Pour contrecarrer cela, les patients reçoivent des médicaments de thérapie endocrinienne qui bloquent la fonction du RE. Ces médicaments fonctionnent généralement bien pendant un certain temps, mais chez la plupart des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, les cellules tumorales développent souvent des mutations qui leur permettent de contourner les effets du médicament et de continuer à se développer. Une mutation courante appelée Y537S entraîne des niveaux élevés de résistance au traitement endocrinien.

En testant plus de 1 200 médicaments ou candidats médicaments existants contre les cellules cancéreuses du sein, les chercheurs de l'UT Southwestern ont identifié un inhibiteur de BET appelé OTX015 qui inhibe de manière significative la croissance des cellules cancéreuses du sein, en particulier celles porteuses de la mutation Y537S. Deux autres inhibiteurs de BET ont également montré une sélectivité plus élevée envers les cellules Y537S. Les protéines BET sont connues pour améliorer l’activité de nombreux gènes responsables de la prolifération des cellules cancéreuses, ce qui en fait une cible attrayante pour les médicaments anticancéreux.

OTX015 a également montré une grande efficacité pour inhiber la croissance de tumeurs présentant des mutations Y537S lorsqu’il est implanté chez des souris. De plus, OTX015 en association avec l'abémaciclib, un médicament cliniquement approuvé pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein, a démontré une plus grande efficacité dans l'inhibition de la croissance tumorale que le traitement standard existant.

Nos études sur la souris ont montré qu’OTX015 plus abémaciclib produisaient une réduction tumorale 50 % plus importante que le fulvestrant plus abémaciclib.

Dr Prasanna Alluri, MD, Ph.D., professeur adjoint de radio-oncologie, UTSW

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Selon le Dr Alluri, plusieurs inhibiteurs de BET ont fait l'objet de premiers essais cliniques, notamment l'OTX015, dont l'innocuité a été démontrée dans une étude de phase 1.

« Ces nouvelles données peuvent guider la conception des essais sur les inhibiteurs de BET en identifiant les patientes qui sont plus susceptibles de répondre à ce traitement prometteur. Notre étude révèle également des traitements combinés prometteurs avec des inhibiteurs de BET qui peuvent également être validés davantage dans de futurs essais cliniques chez des patientes atteintes d'un cancer du sein », a déclaré le Dr Alluri. « Nous espérons que de telles études conduiront à des améliorations dans la prévention et le traitement de la résistance aux thérapies endocriniennes chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. »

Parmi les autres chercheurs de l'UTSW impliqués dans l'étude figurent Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Hofstad et Ganesh V. Raj.

L'étude a été soutenue par la Conquer Cancer Foundation, la Breast Cancer Research Foundation, le Cary Council of Southwestern Medical Foundation et le programme de recherche sur le cancer du sein du ministère de la Défense.

Source:

Centre médical du sud-ouest de l'UT

Référence:

Udden, SN et coll. (2022) Ciblage de la dépendance transcriptionnelle induite par la mutation ESR1 dans le cancer du sein avec inhibition de BET. Aperçu JCI. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

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