Istraživači otkrivaju novu terapijsku ranjivost kod raka dojke otpornog na endokrine terapije

Istraživači otkrivaju novu terapijsku ranjivost kod raka dojke otpornog na endokrine terapije

Kod pacijenata s rakom dojke pozitivnim na estrogenski receptor (ER), razvoj takozvane mutacije Y537S signalizira da je njihova bolest poprimila agresivan tijek i da može postati otporna na endokrinu terapiju. Sada, pretklinička studija koju su vodili istraživači s UT Southwestern Medical Centera sugerira da bi klasa novih lijekova koji su već u kliničkim ispitivanjima mogla posebno dobro djelovati na pacijentice s rakom dojke koje su dobile ovu mutaciju.

"Identificiranje lijekova koji selektivno ciljaju na ovu vrlo agresivnu mutaciju bilo je nedostižno", rekla je Prasanna Alluri, MD, Ph.D., docentica radijacijske onkologije, članica Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center na UTSW i viša autorica studije objavljene u JCI Insightu. "Sada smo otkrili novu terapijsku ranjivost kod karcinoma dojke koji su razvili rezistenciju na endokrinu terapiju putem stjecanja mutacije Y537S. Kada se koristi rano, ovaj lijek može spriječiti ili odgoditi razvoj rezistencije na endokrinu terapiju blokirajući povećanje udjela stanica koje nose mutaciju Y537S."

Svake godine u Sjedinjenim Američkim Državama više od 250 000 pacijenata dobije dijagnozu raka dojke. Oko 75% karcinoma dojke je ER pozitivno, što znači da je rast ovih tumorskih stanica vođen vezanjem estrogena na protein receptora estrogena u citoplazmi. Ovo vezanje uzrokuje da ER protein uđe u staničnu jezgru i promijeni uključeno/isključeno stanje mnogih gena, čime se stimulira rast tumora.

Kako bi se to spriječilo, pacijenti primaju lijekove za endokrinu terapiju koji blokiraju funkciju ER. Ovi lijekovi obično dobro djeluju neko vrijeme, ali kod većine pacijenata s metastatskim rakom dojke tumorske stanice često razviju mutacije koje im omogućuju da zaobiđu učinke lijeka i nastave rasti. Uobičajena mutacija zvana Y537S uzrokuje visoku razinu otpornosti na endokrinu terapiju.

Testiranjem preko 1200 postojećih lijekova ili kandidata za lijekove protiv stanica raka dojke, istraživači UT Southwesterna identificirali su BET inhibitor nazvan OTX015 koji značajno suzbija rast stanica raka dojke - posebno onih koje nose mutaciju Y537S. Dva druga BET inhibitora također su pokazala veću selektivnost prema stanicama Y537S. Poznato je da BET proteini pojačavaju aktivnost mnogih gena koji pokreću proliferaciju stanica raka, što ih čini privlačnom metom za lijekove protiv raka.

OTX015 je također pokazao visoku učinkovitost u inhibiciji rasta tumora s Y537S mutacijama kada je implantiran u miševe. Osim toga, OTX015 u kombinaciji s abemaciklibom, klinički odobrenim lijekom za liječenje pacijenata s rakom dojke, pokazao je veću učinkovitost u inhibiciji rasta tumora od postojećeg standardnog liječenja.

Naše studije na miševima pokazale su da OTX015 plus abemaciklib proizvodi 50% veće smanjenje tumora nego fulvestrant plus abemaciklib.”

Dr. Prasanna Alluri, MD, Ph.D., docent radijacijske onkologije, UTSW

E-knjiga o otkrivanju droga

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite besplatnu kopiju

Prema dr. Alluri ima nekoliko BET inhibitora u ranim kliničkim ispitivanjima, uključujući OTX015, koji se pokazao sigurnim u fazi 1 studije.

"Ovi novi podaci mogu usmjeravati dizajn ispitivanja BET inhibitora identificiranjem pacijenata za koje je vjerojatnije da će odgovoriti na ovaj obećavajući tretman. Naša studija također otkriva obećavajuće kombinacije BET inhibitora koji se također mogu dodatno potvrditi u budućim kliničkim ispitivanjima na pacijenticama s rakom dojke", rekao je dr. Alluri. "Nadamo se da će takve studije dovesti do poboljšanja u prevenciji i liječenju otpornosti na endokrine terapije kod pacijenata s rakom dojke."

Ostali istraživači UTSW-a uključeni u studiju su Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Hofstad i Ganesh V. Raj.

Studiju su podržali Zaklada Conquer Cancer Foundation, Zaklada za istraživanje raka dojke, Cary Council of Southwestern Medical Foundation i Program za istraživanje raka dojke Ministarstva obrane.

Izvor:

Medicinski centar UT Southwestern

Referenca:

Udden, S.N., et al. (2022) Usmjeravanje na ovisnost o transkripciji uzrokovanu mutacijom ESR1 kod raka dojke s BET inhibicijom. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.