Suche
Mein Konto
A kutatók új terápiás sebezhetőséget fedeztek fel az endokrin terápiákkal szemben ellenálló mellrákban
Az ösztrogénreceptor (ER)-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél az úgynevezett Y537S mutáció kialakulása azt jelzi, hogy betegségük agresszív lefolyású, és ellenállóvá válhat az endokrin terápiával szemben. Az UT Southwestern Medical Center kutatói által vezetett preklinikai tanulmány azt sugallja, hogy a már klinikai vizsgálatok alatt álló új gyógyszerek egy csoportja különösen jól működhet olyan mellrákos betegeknél, akik megszerezték ezt a mutációt. „Nem sikerült azonosítani azokat a gyógyszereket, amelyek szelektíven célozzák ezt a rendkívül agresszív mutációt” – mondta Prasanna Alluri, MD, Ph.D., a sugárzás onkológiai adjunktusa, a Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center tagja...
A kutatók új terápiás sebezhetőséget fedeztek fel az endokrin terápiákkal szemben ellenálló mellrákban
Az ösztrogénreceptor (ER)-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél az úgynevezett Y537S mutáció kialakulása azt jelzi, hogy betegségük agresszív lefolyású, és ellenállóvá válhat az endokrin terápiával szemben. Az UT Southwestern Medical Center kutatói által vezetett preklinikai tanulmány azt sugallja, hogy a már klinikai vizsgálatok alatt álló új gyógyszerek egy csoportja különösen jól működhet olyan mellrákos betegeknél, akik megszerezték ezt a mutációt.
„Nem sikerült azonosítani azokat a gyógyszereket, amelyek szelektíven célozzák ezt a rendkívül agresszív mutációt” – mondta Prasanna Alluri, MD, Ph.D., a sugárzás onkológiai adjunktusa, az UTSW Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Centerének tagja és a JCI Insight-ban megjelent tanulmány vezető szerzője. "Most új terápiás sebezhetőséget fedeztünk fel az emlőrákoknál, amelyekben az Y537S mutáció megszerzése révén rezisztencia alakult ki az endokrin terápiával szemben. Korai használat esetén ez a gyógyszer megakadályozhatja vagy késleltetheti az endokrin terápiával szembeni rezisztencia kialakulását azáltal, hogy blokkolja az Y537S mutációt hordozó sejtek arányának növekedését."
Az Egyesült Államokban évente több mint 250 000 betegnél diagnosztizálnak mellrákot. Az emlőrákok körülbelül 75%-a ER pozitív, ami azt jelenti, hogy ezeknek a daganatsejteknek a növekedését az ösztrogénnek a citoplazmában lévő ösztrogénreceptor fehérjéhez való kötődése hajtja. Ez a kötődés hatására az ER fehérje belép a sejtmagba, és számos gén bekapcsolt/kikapcsolt állapotát megváltoztatja, ezáltal serkenti a daganat növekedését.
Ennek ellensúlyozására a betegek endokrin terápiás gyógyszereket kapnak, amelyek blokkolják az ER funkciót. Ezek a gyógyszerek általában egy ideig jól hatnak, de a legtöbb áttétes emlőrákban szenvedő betegben a daganatsejtek gyakran olyan mutációkat fejlesztenek ki, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy megkerüljék a gyógyszer hatásait, és tovább növekedjenek. Az Y537S nevű általános mutáció magas szintű rezisztenciát okoz az endokrin terápiával szemben.
Az UT Southwestern kutatói több mint 1200 létező gyógyszer vagy gyógyszerjelölt mellráksejtek elleni tesztelésével azonosítottak egy OTX015 nevű BET-gátlót, amely jelentősen elnyomta a mellráksejtek növekedését – különösen az Y537S mutációt hordozó sejtek növekedését. Két másik BET-inhibitor is nagyobb szelektivitást mutatott az Y537S sejtekkel szemben. A BET fehérjékről ismert, hogy fokozzák számos gén aktivitását, amelyek a rákos sejtek proliferációját irányítják, így vonzó célponttá teszik őket a rákellenes gyógyszerek számára.
Az OTX015 magas hatékonyságot mutatott az Y537S mutációt tartalmazó daganatok növekedésének gátlásában is, amikor egerekbe ültették be. Ezenkívül az OTX015 és abemaciclib kombinációja, amely egy klinikailag jóváhagyott gyógyszer az emlőrákos betegek kezelésére, nagyobb hatékonyságot mutatott a daganat növekedésének gátlásában, mint a meglévő standard kezelés.
Egérvizsgálataink kimutatták, hogy az OTX015 plusz abemaciclib 50%-kal nagyobb daganatcsökkentést eredményezett, mint a fulvesztrant plusz abemaciclib kombinációja.
Dr. Prasanna Alluri, MD, Ph.D., sugáronkológiai adjunktus, UTSW
Drogfelfedező e-könyv
Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Tölts le egy ingyenes példányt
Dr. Alluri szerint a korai klinikai vizsgálatok során számos BET-gátlót alkalmaztak, köztük az OTX015-öt, amelyről az 1. fázisú vizsgálat során biztonságosnak bizonyult.
"Ezek az új adatok vezérelhetik a BET-gátló vizsgálatok tervezését azáltal, hogy azonosítják azokat a betegeket, akik nagyobb valószínűséggel reagálnak erre az ígéretes kezelésre. Tanulmányunk ígéretes BET-gátló kombinációs kezeléseket is feltár, amelyek a jövőbeni klinikai vizsgálatok során emlőrákos betegeken is tovább validálhatók" - mondta Dr. Alluri. "Reméljük, hogy az ilyen vizsgálatok javulást eredményeznek az endokrin terápiákkal szembeni rezisztencia megelőzésében és kezelésében az emlőrákos betegeknél."
A tanulmányban részt vevő további UTSW-kutatók közé tartozik Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Ganesh V.
A tanulmányt a Conquer Cancer Foundation, a Breast Cancer Research Foundation, a Cary Council of Southwestern Medical Foundation és a Department of Defense Breast Cancer Research Program támogatta.
Forrás:
UT Southwestern Medical Center
Referencia:
Udden, S. N. és mtsai. (2022) ESR1 mutáció által kiváltott transzkripciós függőség megcélzása mellrákban BET gátlással. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.
.