I ricercatori scoprono una nuova vulnerabilità terapeutica nel cancro al seno resistente alle terapie endocrine

I ricercatori scoprono una nuova vulnerabilità terapeutica nel cancro al seno resistente alle terapie endocrine

Per le pazienti con cancro al seno positivo per il recettore degli estrogeni (ER), lo sviluppo della cosiddetta mutazione Y537S segnala che la loro malattia ha preso un decorso aggressivo e potrebbe diventare resistente alla terapia endocrina. Ora, uno studio preclinico condotto da ricercatori dell’UT Southwestern Medical Center suggerisce che una classe di nuovi farmaci già in fase di sperimentazione clinica potrebbe funzionare particolarmente bene nei pazienti con cancro al seno che hanno acquisito questa mutazione.

"Identificare farmaci che colpiscano selettivamente questa mutazione altamente aggressiva è stato difficile", ha affermato Prasanna Alluri, MD, Ph.D., assistente professore di radioterapia oncologica, membro dell'Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center presso UTSW e autore senior dello studio pubblicato su JCI Insight. "Ora abbiamo scoperto una nuova vulnerabilità terapeutica nei tumori al seno che hanno sviluppato resistenza alla terapia endocrina attraverso l'acquisizione della mutazione Y537S. Se usato precocemente, questo farmaco può prevenire o ritardare lo sviluppo della resistenza alla terapia endocrina bloccando un aumento della percentuale di cellule che ospitano la mutazione Y537S."

Negli Stati Uniti, ogni anno, a oltre 250.000 pazienti viene diagnosticato un cancro al seno. Circa il 75% dei tumori al seno sono ER positivi, il che significa che la crescita di queste cellule tumorali è guidata dal legame degli estrogeni alla proteina recettore degli estrogeni nel citoplasma. Questo legame fa sì che la proteina ER entri nel nucleo della cellula e modifichi lo stato on/off di molti geni, stimolando così la crescita del tumore.

Per contrastare questo, i pazienti ricevono farmaci per la terapia endocrina che bloccano la funzione ER. Questi farmaci di solito funzionano bene per un po’, ma nella maggior parte dei pazienti con cancro al seno metastatico, le cellule tumorali spesso sviluppano mutazioni che consentono loro di aggirare gli effetti del farmaco e continuare a crescere. Una mutazione comune chiamata Y537S causa alti livelli di resistenza alla terapia endocrina.

Testando oltre 1.200 farmaci esistenti o candidati a farmaci contro le cellule del cancro al seno, i ricercatori dell’UT Southwestern hanno identificato un inibitore BET chiamato OTX015 che ha soppresso significativamente la crescita delle cellule del cancro al seno, in particolare quelle portatrici della mutazione Y537S. Anche altri due inibitori BET hanno mostrato una maggiore selettività verso le cellule Y537S. È noto che le proteine ​​BET migliorano l’attività di molti geni che guidano la proliferazione delle cellule tumorali, rendendole un bersaglio attraente per i farmaci antitumorali.

OTX015 ha mostrato inoltre un’elevata efficacia nell’inibire la crescita di tumori con mutazioni Y537S quando impiantato nei topi. Inoltre, OTX015 in combinazione con abemaciclib, un farmaco clinicamente approvato per il trattamento delle pazienti affette da cancro al seno, ha dimostrato una maggiore efficacia nell’inibire la crescita del tumore rispetto al trattamento standard esistente.

I nostri studi sui topi hanno dimostrato che OTX015 più abemaciclib ha prodotto una riduzione del tumore maggiore del 50% rispetto a fulvestrant più abemaciclib”.

Dott.ssa Prasanna Alluri, MD, Ph.D., assistente professore di radioterapia oncologica, UTSW

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Secondo il dottor Alluri, nei primi studi clinici sono stati utilizzati diversi inibitori del BET, tra cui OTX015, che si è dimostrato sicuro in uno studio di Fase 1.

"Questi nuovi dati possono guidare la progettazione di studi sugli inibitori dei BET identificando i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere a questo promettente trattamento. Il nostro studio scopre anche promettenti trattamenti combinati di inibitori dei BET che possono essere ulteriormente convalidati in futuri studi clinici su pazienti con cancro al seno", ha affermato il Dott. Alluri. “Ci auguriamo che tali studi portino a miglioramenti sia nella prevenzione che nel trattamento della resistenza alle terapie endocrine nei pazienti con cancro al seno”.

Altri ricercatori dell'UTSW coinvolti nello studio includono Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Hofstad e Ganesh V. Raj.

Lo studio è stato sostenuto dalla Conquer Cancer Foundation, dalla Breast Cancer Research Foundation, dal Cary Council of Southwestern Medical Foundation e dal Department of Defense Breast Cancer Research Program.

Fonte:

Centro medico sudoccidentale dell'UT

Riferimento:

Udden, SN, et al. (2022) Mirare alla dipendenza trascrizionale indotta dalla mutazione ESR1 nel cancro al seno con inibizione del BET. Intuizione JCI. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

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