Tyrėjai atskleidžia naują terapinį krūties vėžio pažeidžiamumą, atsparų endokrininei terapijai

Tyrėjai atskleidžia naują terapinį krūties vėžio pažeidžiamumą, atsparų endokrininei terapijai

Pacientėms, sergančioms estrogenų receptorių (ER) teigiamu krūties vėžiu, vadinamosios Y537S mutacijos išsivystymas signalizuoja, kad jų liga įgavo agresyvią eigą ir gali tapti atspari endokrininei terapijai. Ikiklinikinis tyrimas, kuriam vadovavo UT Southwestern medicinos centro mokslininkai, rodo, kad klinikiniuose tyrimuose jau dalyvaujančių naujų vaistų klasė gali ypač gerai veikti krūties vėžiu sergančius pacientus, kurie įgijo šią mutaciją.

"Nustatyti vaistus, kurie selektyviai nukreipia šią labai agresyvią mutaciją, buvo sunku", - sakė Prasanna Alluri, medicinos mokslų daktarė, radiacinės onkologijos docentė, Haroldo C. Simmonso bendro vėžio centro (UTSW) narė ir vyresnysis tyrimo, paskelbto JCI Insight, autorius. "Dabar mes atradome naują terapinį krūties vėžio pažeidžiamumą, dėl kurio išsivystė atsparumas endokrininei terapijai, įgijus Y537S mutaciją. Anksti vartojamas šis vaistas gali užkirsti kelią arba sulėtinti atsparumo endokrininei terapijai vystymąsi, nes blokuoja ląstelių, turinčių Y537S mutaciją, dalies padidėjimą."

Jungtinėse Amerikos Valstijose kasmet daugiau nei 250 000 pacientų diagnozuojamas krūties vėžys. Apie 75% krūties vėžio atvejų yra ER teigiami, o tai reiškia, kad šių naviko ląstelių augimą skatina estrogeno prisijungimas prie estrogeno receptoriaus baltymo citoplazmoje. Dėl šio prisijungimo ER baltymas patenka į ląstelės branduolį ir pakeičia daugelio genų įjungimo / išjungimo būseną, taip skatinant naviko augimą.

Siekiant to išvengti, pacientai gauna endokrininės terapijos vaistus, kurie blokuoja ER funkciją. Šie vaistai kurį laiką paprastai veikia gerai, tačiau daugumos pacientų, sergančių metastazavusiu krūties vėžiu, naviko ląstelėse dažnai atsiranda mutacijų, kurios leidžia apeiti vaisto poveikį ir toliau augti. Įprasta mutacija, vadinama Y537S, sukelia didelį atsparumą endokrininei terapijai.

Išbandę daugiau nei 1200 esamų vaistų ar vaistų kandidatų prieš krūties vėžio ląsteles, UT Southwestern mokslininkai nustatė BET inhibitorių, vadinamą OTX015, kuris žymiai slopino krūties vėžio ląstelių augimą, ypač tų, kurios turi Y537S mutaciją. Kiti du BET inhibitoriai taip pat parodė didesnį selektyvumą Y537S ląstelėms. Yra žinoma, kad BET baltymai sustiprina daugelio genų, skatinančių vėžinių ląstelių dauginimąsi, aktyvumą, todėl jie yra patrauklus vėžio vaistų taikinys.

OTX015 taip pat parodė didelį efektyvumą slopinant auglių augimą su Y537S mutacijomis, kai jis buvo implantuotas pelėms. Be to, OTX015 kartu su abemaciklibu, kliniškai patvirtintu vaistu krūties vėžiu sergančių pacientų gydymui, parodė didesnį naviko augimo slopinimo veiksmingumą nei esamas standartinis gydymas.

Mūsų tyrimai su pelėmis parodė, kad OTX015 ir abemaciklibas sumažino 50% daugiau naviko nei fulvestrantas ir abemaciklibas.

Dr. Prasanna Alluri, medicinos mokslų daktarė, radiacinės onkologijos docentė, UTSW

Narkotikų atradimo elektroninė knyga

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųsti nemokamą kopiją

Pasak daktaro Alluri, ankstyvųjų klinikinių tyrimų metu buvo naudojami keli BET inhibitoriai, įskaitant OTX015, kuris buvo saugus 1 fazės tyrime.

"Šie nauji duomenys gali padėti planuoti BET inhibitorių tyrimus, nustatant pacientus, kurie labiau linkę reaguoti į šį daug žadantį gydymą. Mūsų tyrimas taip pat atskleidžia perspektyvius BET inhibitorių derinius, kurie taip pat gali būti toliau patvirtinti būsimuose klinikiniuose tyrimuose su krūties vėžiu sergančiomis pacientėmis", - sakė dr. Alluri. „Tikimės, kad tokie tyrimai padės pagerinti krūties vėžiu sergančių pacientų atsparumo endokrininei terapijai prevenciją ir gydymą.

Kiti tyrime dalyvavę UTSW tyrėjai yra Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Ganeshsta V.

Tyrimą rėmė Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Pietvakarių medicinos fondo Cary taryba ir Gynybos krūties vėžio tyrimų programos departamentas.

Šaltinis:

UT pietvakarių medicinos centras

Nuoroda:

Udden, S.N. ir kt. (2022) Nukreipimas į ESR1 mutacijos sukeltą transkripcijos priklausomybę sergant krūties vėžiu su BET slopinimu. JCI įžvalga. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.