Onderzoekers ontdekken nieuwe therapeutische kwetsbaarheid bij borstkanker die resistent is tegen endocriene therapieën

Onderzoekers ontdekken nieuwe therapeutische kwetsbaarheid bij borstkanker die resistent is tegen endocriene therapieën

Voor patiënten met oestrogeenreceptor (ER)-positieve borstkanker is de ontwikkeling van de zogenaamde Y537S-mutatie een signaal dat hun ziekte een agressief beloop heeft gehad en mogelijk resistent wordt tegen endocriene therapie. Nu suggereert een preklinische studie onder leiding van onderzoekers van het UT Southwestern Medical Center dat een klasse nieuwe geneesmiddelen die al in klinische onderzoeken zijn uitgevoerd, bijzonder goed zou kunnen werken bij borstkankerpatiënten die deze mutatie hebben verworven.

“Het identificeren van medicijnen die zich selectief op deze zeer agressieve mutatie richten, was ongrijpbaar”, zegt Prasanna Alluri, MD, Ph.D., assistent-professor radiotherapie-oncologie, lid van het Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center bij UTSW en senior auteur van de studie gepubliceerd in JCI Insight. "Nu hebben we een nieuwe therapeutische kwetsbaarheid ontdekt bij borstkankers die resistentie tegen endocriene therapie hebben ontwikkeld door de verwerving van de Y537S-mutatie. Bij vroegtijdig gebruik kan dit medicijn de ontwikkeling van resistentie tegen endocriene therapie voorkomen of vertragen door een toename van het aantal cellen dat de Y537S-mutatie herbergt te blokkeren."

In de Verenigde Staten worden jaarlijks ruim 250.000 patiënten met borstkanker gediagnosticeerd. Ongeveer 75% van de borstkankers is ER-positief, wat betekent dat de groei van deze tumorcellen wordt aangedreven door de binding van oestrogeen aan het oestrogeenreceptoreiwit in het cytoplasma. Deze binding zorgt ervoor dat het ER-eiwit de celkern binnendringt en de aan/uit-status van veel genen verandert, waardoor de groei van de tumor wordt gestimuleerd.

Om dit tegen te gaan, krijgen patiënten endocriene therapiemedicijnen die de ER-functie blokkeren. Deze medicijnen werken meestal een tijdje goed, maar bij de meeste patiënten met uitgezaaide borstkanker ontwikkelen tumorcellen vaak mutaties waardoor ze de effecten van het medicijn kunnen omzeilen en kunnen blijven groeien. Een veel voorkomende mutatie genaamd Y537S veroorzaakt een hoge mate van resistentie tegen endocriene therapie.

Door meer dan 1.200 bestaande medicijnen of kandidaat-geneesmiddelen tegen borstkankercellen te testen, identificeerden UT Southwestern-onderzoekers een BET-remmer genaamd OTX015 die de groei van borstkankercellen aanzienlijk onderdrukte - vooral die met de Y537S-mutatie. Twee andere BET-remmers vertoonden ook een hogere selectiviteit voor Y537S-cellen. Het is bekend dat BET-eiwitten de activiteit van veel genen die de proliferatie van kankercellen aansturen, versterken, waardoor ze een aantrekkelijk doelwit worden voor kankermedicijnen.

OTX015 vertoonde ook een hoge werkzaamheid bij het remmen van de groei van tumoren met Y537S-mutaties wanneer het in muizen werd geïmplanteerd. Bovendien vertoonde OTX015 in combinatie met abemaciclib, een klinisch goedgekeurd medicijn voor de behandeling van borstkankerpatiënten, een grotere werkzaamheid bij het remmen van tumorgroei dan de bestaande standaardbehandeling.

Uit onze muisstudies bleek dat OTX015 plus abemaciclib een 50% grotere tumorreductie veroorzaakte dan fulvestrant plus abemaciclib.”

Dr. Prasanna Alluri, MD, Ph.D., assistent-professor radiotherapie, UTSW

E-boek voor het ontdekken van geneesmiddelen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

Volgens Dr. Alluri heeft verschillende BET-remmers in vroege klinische onderzoeken gezeten, waaronder OTX015, waarvan in een fase 1-studie werd aangetoond dat het veilig is.

"Deze nieuwe gegevens kunnen het ontwerp van onderzoeken naar BET-remmers begeleiden door patiënten te identificeren die waarschijnlijker zullen reageren op deze veelbelovende behandeling. Onze studie onthult ook veelbelovende combinatiebehandelingen met BET-remmers die ook verder gevalideerd kunnen worden in toekomstige klinische onderzoeken bij borstkankerpatiënten", aldus Dr. Alluri. “We hopen dat dergelijke onderzoeken zullen leiden tot verbeteringen in zowel de preventie als de behandeling van resistentie tegen endocriene therapieën bij patiënten met borstkanker.”

Andere UTSW-onderzoekers die bij het onderzoek betrokken zijn, zijn onder meer Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Hofstad en Ganesh V. Raj.

De studie werd ondersteund door de Conquer Cancer Foundation, de Breast Cancer Research Foundation, de Cary Council of Southwestern Medical Foundation en het Breast Cancer Research Program van het ministerie van Defensie.

Bron:

UT Zuidwestelijk Medisch Centrum

Referentie:

Udden, S.N., et al. (2022) Gerichtheid op door ESR1-mutatie geïnduceerde transcriptionele verslaving bij borstkanker met BET-remming. JCI Inzicht. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.