Forskere avdekker ny terapeutisk sårbarhet ved brystkreft som er resistent mot endokrine terapier

Forskere avdekker ny terapeutisk sårbarhet ved brystkreft som er resistent mot endokrine terapier

For pasienter med østrogenreseptor (ER)-positiv brystkreft, signaliserer utviklingen av den såkalte Y537S-mutasjonen at sykdommen deres har tatt et aggressivt forløp og kan bli resistent mot endokrin terapi. Nå antyder en preklinisk studie ledet av forskere ved UT Southwestern Medical Center at en klasse med nye medisiner som allerede er i kliniske studier kan fungere spesielt godt hos brystkreftpasienter som har ervervet denne mutasjonen.

"Å identifisere medisiner som selektivt retter seg mot denne svært aggressive mutasjonen har vært unnvikende," sa Prasanna Alluri, MD, Ph.D., assisterende professor i strålingsonkologi, medlem av Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center ved UTSW og seniorforfatter av studien publisert i JCI Insight. "Nå har vi oppdaget en ny terapeutisk sårbarhet i brystkreft som har utviklet resistens mot endokrin terapi gjennom anskaffelse av Y537S-mutasjonen. Når det brukes tidlig, kan dette stoffet forhindre eller forsinke utviklingen av resistens mot endokrin terapi ved å blokkere en økning i andelen celler som huser Y537S-mutasjonen."

I USA blir over 250 000 pasienter diagnostisert med brystkreft hvert år. Omtrent 75 % av brystkrefttilfellene er ER-positive, noe som betyr at veksten av disse tumorcellene er drevet av bindingen av østrogen til østrogenreseptorproteinet i cytoplasmaet. Denne bindingen får ER-proteinet til å gå inn i cellekjernen og endre på/av-statusen til mange gener, og stimulerer derved veksten av svulsten.

For å motvirke dette får pasienter endokrine medisiner som blokkerer ER-funksjonen. Disse medikamentene fungerer vanligvis bra en stund, men hos de fleste pasienter med metastatisk brystkreft utvikler tumorceller ofte mutasjoner som gjør at de kan omgå stoffets virkning og fortsette å vokse. En vanlig mutasjon kalt Y537S forårsaker høye nivåer av motstand mot endokrin terapi.

Ved å teste over 1200 eksisterende legemidler eller medikamentkandidater mot brystkreftceller, identifiserte UT Southwestern-forskere en BET-hemmer kalt OTX015 som betydelig undertrykte veksten av brystkreftceller - spesielt de som bærer Y537S-mutasjonen. To andre BET-hemmere viste også høyere selektivitet mot Y537S-celler. BET-proteiner er kjent for å øke aktiviteten til mange gener som driver kreftcelleproliferasjon, noe som gjør dem til et attraktivt mål for kreftmedisiner.

OTX015 viste også høy effekt i å hemme veksten av svulster med Y537S-mutasjoner når de ble implantert i mus. I tillegg viste OTX015 i kombinasjon med abemaciclib, et klinisk godkjent legemiddel for behandling av brystkreftpasienter, større effekt i å hemme tumorvekst enn den eksisterende standardbehandlingen.

Musestudiene våre viste at OTX015 pluss abemaciclib ga 50 % større tumorreduksjon enn fulvestrant pluss abemaciclib.”

Dr. Prasanna Alluri, MD, Ph.D., assisterende professor i strålingsonkologi, UTSW

Drug Discovery E-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Ifølge Dr. Alluri har flere BET-hemmere i tidlige kliniske studier, inkludert OTX015, som ble vist å være trygt i en fase 1-studie.

"Disse nye dataene kan veilede utformingen av BET-hemmerforsøk ved å identifisere pasienter som er mer sannsynlig å svare på denne lovende behandlingen. Vår studie avdekker også lovende BET-hemmerkombinasjonsbehandlinger som også kan valideres ytterligere i fremtidige kliniske studier på brystkreftpasienter," sa Dr. Alluri. "Vi håper at slike studier vil føre til forbedringer i både forebygging og behandling av resistens mot endokrine terapier hos pasienter med brystkreft."

Andre UTSW-forskere involvert i studien inkluderer Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia V. Raj Ganesh.

Studien ble støttet av Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Cary Council of Southwestern Medical Foundation og Department of Defense Breast Cancer Research Program.

Kilde:

UT Southwestern Medical Center

Referanse:

Udden, S.N., et al. (2022) Målretting mot ESR1-mutasjonsindusert transkripsjonsavhengighet i brystkreft med BET-hemming. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.