Naukowcy odkrywają nową podatność terapeutyczną raka piersi opornego na terapie hormonalne

Naukowcy odkrywają nową podatność terapeutyczną raka piersi opornego na terapie hormonalne

U pacjentek z rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER) rozwój tzw. mutacji Y537S sygnalizuje, że choroba przyjęła agresywny przebieg i może stać się oporna na terapię hormonalną. Obecnie badanie przedkliniczne prowadzone przez naukowców z UT Southwestern Medical Center sugeruje, że klasa nowych leków znajdujących się już w badaniach klinicznych może szczególnie dobrze działać u pacjentek z rakiem piersi, u których nabyto tę mutację.

„Identyfikacja leków selektywnie ukierunkowanych na tę wysoce agresywną mutację była nieuchwytna” – powiedziała dr Prasanna Alluri, adiunkt radioterapii onkologicznej, członek Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center na UTSW i główna autorka badania opublikowanego w JCI Insight. „Teraz odkryliśmy nową lukę terapeutyczną w przypadku raka piersi, który rozwinął oporność na terapię hormonalną w wyniku nabycia mutacji Y537S. Wcześnie zastosowany lek ten może zapobiec lub opóźnić rozwój oporności na terapię hormonalną poprzez blokowanie wzrostu odsetka komórek niosących mutację Y537S”.

W Stanach Zjednoczonych każdego roku u ponad 250 000 pacjentów diagnozuje się raka piersi. Około 75% przypadków raka piersi ma charakter ER-dodatni, co oznacza, że ​​wzrost tych komórek nowotworowych jest napędzany przez wiązanie estrogenu z białkiem receptora estrogenu w cytoplazmie. Wiązanie to powoduje, że białko ER przedostaje się do jądra komórkowego i zmienia stan włączenia/wyłączenia wielu genów, stymulując w ten sposób wzrost guza.

Aby temu przeciwdziałać, pacjenci otrzymują leki hormonalne, które blokują funkcję ER. Leki te zwykle działają dobrze przez jakiś czas, ale u większości pacjentów z rakiem piersi z przerzutami w komórkach nowotworowych często rozwijają się mutacje, które pozwalają im ominąć działanie leku i kontynuować wzrost. Powszechna mutacja zwana Y537S powoduje wysoki poziom oporności na terapię hormonalną.

Testując ponad 1200 istniejących leków lub kandydatów na leki przeciwko komórkom raka piersi, badacze z UT Southwestern zidentyfikowali inhibitor BET o nazwie OTX015, który znacząco hamuje wzrost komórek raka piersi – szczególnie tych niosących mutację Y537S. Dwa inne inhibitory BET również wykazały wyższą selektywność w stosunku do komórek Y537S. Wiadomo, że białka BET zwiększają aktywność wielu genów odpowiedzialnych za proliferację komórek nowotworowych, co czyni je atrakcyjnym celem dla leków przeciwnowotworowych.

OTX015 po wszczepieniu myszom wykazał także wysoką skuteczność w hamowaniu wzrostu nowotworów z mutacjami Y537S. Ponadto OTX015 w połączeniu z abemacyklibem, klinicznie zatwierdzonym lekiem do leczenia chorych na raka piersi, wykazał większą skuteczność w hamowaniu wzrostu nowotworu niż istniejące standardowe leczenie.

Nasze badania na myszach wykazały, że OTX015 w skojarzeniu z abemacyklibem powodowało o 50% większą redukcję nowotworu w porównaniu z fulwestrantem w skojarzeniu z abemacyklibem”.

Doktor Prasanna Alluri, lekarz medycyny, adiunkt radioterapii onkologicznej, UTSW

Książka elektroniczna o odkrywaniu leków

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz bezpłatną kopię

Według dr Alluriego we wczesnych badaniach klinicznych znajdowało się kilka inhibitorów BET, w tym OTX015, który w badaniu fazy 1 okazał się bezpieczny.

„Te nowe dane mogą pomóc w projektowaniu badań nad inhibitorami BET poprzez identyfikację pacjentów, którzy z większym prawdopodobieństwem zareagują na to obiecujące leczenie. Nasze badanie odkrywa również obiecujące terapie skojarzone z inhibitorami BET, które można dodatkowo zweryfikować w przyszłych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z rakiem piersi” – stwierdziła dr Alluri. „Mamy nadzieję, że takie badania doprowadzą do poprawy zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu oporności na terapie hormonalne u pacjentek z rakiem piersi”.

Inni badacze UTSW zaangażowani w badanie to Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Hofstad i Ganesh V. Raj.

Badanie zostało wsparte przez Fundację Conquer Cancer, Fundację Badań nad Rakiem Piersi, Radę Cary Fundacji Southwestern Medical oraz Program Badań nad Rakiem Piersi Departamentu Obrony.

Źródło:

Centrum Medyczne UT Południowo-Zachodniego

Odniesienie:

Udden, S.N. i in. (2022) Celowanie w uzależnienie transkrypcyjne wywołane mutacją ESR1 w raku piersi z hamowaniem BET. Wgląd JCI. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.