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Pesquisadores descobrem nova vulnerabilidade terapêutica no câncer de mama resistente a terapias endócrinas
Para pacientes com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER), o desenvolvimento da chamada mutação Y537S sinaliza que sua doença tomou um curso agressivo e pode se tornar resistente à terapia endócrina. Agora, um estudo pré-clínico liderado por investigadores do UT Southwestern Medical Center sugere que uma classe de novos medicamentos já em ensaios clínicos pode funcionar particularmente bem em pacientes com cancro da mama que adquiriram esta mutação. “A identificação de medicamentos que visam seletivamente esta mutação altamente agressiva tem sido difícil”, disse Prasanna Alluri, MD, Ph.D., professora assistente de radiação oncológica, membro do Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center em...
Pesquisadores descobrem nova vulnerabilidade terapêutica no câncer de mama resistente a terapias endócrinas
Para pacientes com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER), o desenvolvimento da chamada mutação Y537S sinaliza que sua doença tomou um curso agressivo e pode se tornar resistente à terapia endócrina. Agora, um estudo pré-clínico liderado por investigadores do UT Southwestern Medical Center sugere que uma classe de novos medicamentos já em ensaios clínicos pode funcionar particularmente bem em pacientes com cancro da mama que adquiriram esta mutação.
“A identificação de medicamentos que visam seletivamente essa mutação altamente agressiva tem sido difícil”, disse Prasanna Alluri, MD, Ph.D., professora assistente de oncologia de radiação, membro do Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center da UTSW e autora sênior do estudo publicado na JCI Insight. “Agora descobrimos uma nova vulnerabilidade terapêutica nos cancros da mama que desenvolveram resistência à terapia endócrina através da aquisição da mutação Y537S. Quando utilizado precocemente, este medicamento pode prevenir ou retardar o desenvolvimento de resistência à terapia endócrina, bloqueando um aumento na proporção de células que abrigam a mutação Y537S”.
Nos Estados Unidos, mais de 250.000 pacientes são diagnosticados com câncer de mama a cada ano. Cerca de 75% dos cancros da mama são ER positivos, o que significa que o crescimento destas células tumorais é impulsionado pela ligação do estrogénio à proteína receptora de estrogénio no citoplasma. Esta ligação faz com que a proteína ER entre no núcleo da célula e altere o estado ligado/desligado de muitos genes, estimulando assim o crescimento do tumor.
Para neutralizar isso, os pacientes recebem medicamentos de terapia endócrina que bloqueiam a função do RE. Esses medicamentos geralmente funcionam bem por um tempo, mas na maioria dos pacientes com câncer de mama metastático, as células tumorais geralmente desenvolvem mutações que lhes permitem contornar os efeitos do medicamento e continuar a crescer. Uma mutação comum chamada Y537S causa altos níveis de resistência à terapia endócrina.
Ao testar mais de 1.200 medicamentos existentes ou candidatos a medicamentos contra células de câncer de mama, os pesquisadores da UT Southwestern identificaram um inibidor BET chamado OTX015 que suprimiu significativamente o crescimento de células de câncer de mama – particularmente aquelas que carregam a mutação Y537S. Dois outros inibidores de BET também apresentaram maior seletividade para células Y537S. As proteínas BET são conhecidas por aumentar a atividade de muitos genes que impulsionam a proliferação de células cancerosas, tornando-as um alvo atraente para medicamentos contra o câncer.
OTX015 também mostrou alta eficácia na inibição do crescimento de tumores com mutações Y537S quando implantado em camundongos. Além disso, o OTX015 em combinação com o abemaciclib, um medicamento clinicamente aprovado para o tratamento de pacientes com câncer de mama, demonstrou maior eficácia na inibição do crescimento tumoral do que o tratamento padrão existente.
Nossos estudos com ratos mostraram que OTX015 mais abemaciclibe produziu redução tumoral 50% maior do que fulvestrant mais abemaciclibe.”
Prasanna Alluri, MD, Ph.D., professora assistente de radiação oncológica, UTSW
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De acordo com o Dr. Alluri tem vários inibidores BET em ensaios clínicos iniciais, incluindo OTX015, que se mostrou seguro em um estudo de Fase 1.
"Esses novos dados podem orientar o desenho de ensaios com inibidores BET, identificando pacientes com maior probabilidade de responder a esse tratamento promissor. Nosso estudo também revela tratamentos promissores combinados com inibidores BET que também podem ser validados em futuros ensaios clínicos em pacientes com câncer de mama", disse o Dr. “Esperamos que tais estudos conduzam a melhorias tanto na prevenção como no tratamento da resistência às terapias endócrinas em pacientes com cancro da mama”.
Outros pesquisadores da UTSW envolvidos no estudo incluem Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Hofstad e Ganesh V. Raj.
O estudo foi apoiado pela Conquer Cancer Foundation, pela Breast Cancer Research Foundation, pelo Cary Council of Southwestern Medical Foundation e pelo Programa de Pesquisa do Câncer de Mama do Departamento de Defesa.
Fonte:
Referência:
Udden, S.N., et al. (2022) Visando a dependência transcricional induzida pela mutação ESR1 no câncer de mama com inibição de BET. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.
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