Výskumníci odhaľujú novú terapeutickú zraniteľnosť rakoviny prsníka odolnej voči endokrinným terapiám

Výskumníci odhaľujú novú terapeutickú zraniteľnosť rakoviny prsníka odolnej voči endokrinným terapiám

U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnym estrogénovým receptorom (ER) vývoj takzvanej mutácie Y537S signalizuje, že ich ochorenie nabralo agresívny priebeh a môže sa stať rezistentným voči endokrinnej liečbe. Teraz predklinická štúdia vedená výskumníkmi z UT Southwestern Medical Center naznačuje, že trieda nových liekov, ktoré sú už v klinických štúdiách, môže fungovať obzvlášť dobre u pacientov s rakovinou prsníka, ktorí získali túto mutáciu.

"Identifikácia liekov, ktoré sa selektívne zameriavajú na túto vysoko agresívnu mutáciu, bola nepolapiteľná," povedala Prasanna Alluri, MD, Ph.D., odborná asistentka radiačnej onkológie, členka komplexného centra pre rakovinu Harolda C. Simmonsa na UTSW a hlavná autorka štúdie publikovanej v JCI Insight. "Teraz sme objavili novú terapeutickú zraniteľnosť pri rakovine prsníka, ktorá si vyvinula rezistenciu na endokrinnú terapiu získaním mutácie Y537S. Pri včasnom použití môže tento liek zabrániť alebo oddialiť vývoj rezistencie na endokrinnú terapiu blokovaním zvýšenia podielu buniek nesúcich mutáciu Y537S."

V Spojených štátoch je každoročne diagnostikovaných viac ako 250 000 pacientov s rakovinou prsníka. Asi 75 % karcinómov prsníka je ER pozitívnych, čo znamená, že rast týchto nádorových buniek je poháňaný väzbou estrogénu na estrogénový receptorový proteín v cytoplazme. Táto väzba spôsobuje, že proteín ER vstupuje do bunkového jadra a mení stav zapnutia/vypnutia mnohých génov, čím sa stimuluje rast nádoru.

Aby sa tomu zabránilo, pacienti dostávajú lieky na endokrinnú terapiu, ktoré blokujú funkciu ER. Tieto lieky zvyčajne chvíľu fungujú dobre, ale u väčšiny pacientov s metastatickým karcinómom prsníka sa v nádorových bunkách často vyvinú mutácie, ktoré im umožnia obísť účinky lieku a pokračovať v raste. Bežná mutácia s názvom Y537S spôsobuje vysokú úroveň rezistencie voči endokrinnej terapii.

Testovaním viac ako 1 200 existujúcich liekov alebo kandidátov na lieky proti bunkám rakoviny prsníka identifikovali výskumníci z UT Southwestern inhibítor BET s názvom OTX015, ktorý významne potláča rast buniek rakoviny prsníka - najmä tých, ktoré nesú mutáciu Y537S. Dva ďalšie inhibítory BET tiež vykazovali vyššiu selektivitu voči bunkám Y537S. Je známe, že proteíny BET zvyšujú aktivitu mnohých génov, ktoré riadia proliferáciu rakovinových buniek, čo z nich robí atraktívny cieľ pre lieky proti rakovine.

OTX015 tiež ukázal vysokú účinnosť pri inhibícii rastu nádorov s mutáciami Y537S, keď sa implantoval do myší. Okrem toho OTX015 v kombinácii s abemaciclibom, klinicky schváleným liekom na liečbu pacientov s rakovinou prsníka, preukázal vyššiu účinnosť pri inhibícii rastu nádoru ako existujúca štandardná liečba.

Naše štúdie na myšiach ukázali, že OTX015 plus abemaciclib spôsobili o 50 % väčšiu redukciu nádorov ako fulvestrant plus abemaciclib.

Dr. Prasanna Alluri, MD, Ph.D., odborný asistent radiačnej onkológie, UTSW

E-kniha Objavovanie drog

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si bezplatnú kópiu

Podľa Dr. Alluri má niekoľko BET inhibítorov v skorých klinických štúdiách, vrátane OTX015, ktorý sa ukázal ako bezpečný v 1. fáze štúdie.

"Tieto nové údaje môžu viesť k návrhu štúdií BET inhibítorov identifikáciou pacientov, u ktorých je väčšia pravdepodobnosť, že budú reagovať na túto sľubnú liečbu. Naša štúdia tiež odhaľuje sľubné kombinované liečby BET inhibítormi, ktoré môžu byť tiež ďalej overené v budúcich klinických štúdiách u pacientok s rakovinou prsníka," povedal doktor Alluri. "Dúfame, že takéto štúdie povedú k zlepšeniam v prevencii a liečbe rezistencie voči endokrinným terapiám u pacientov s rakovinou prsníka."

Medzi ďalších výskumníkov UTSW zapojených do štúdie patria Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla a Gane. Raj.

Štúdiu podporili Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Cary Council of Southwestern Medical Foundation a Department of Defense Program výskumu rakoviny prsníka.

Zdroj:

UT Southwestern Medical Center

Referencia:

Udden, S.N., a kol. (2022) Zacielenie na transkripčnú závislosť vyvolanú mutáciou ESR1 pri rakovine prsníka s inhibíciou BET. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.