Raziskovalci odkrivajo novo terapevtsko ranljivost pri raku dojke, odpornem na endokrine terapije

Raziskovalci odkrivajo novo terapevtsko ranljivost pri raku dojke, odpornem na endokrine terapije

Pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnim estrogenskim receptorjem (ER) razvoj tako imenovane mutacije Y537S signalizira, da je njihova bolezen prešla v agresiven potek in lahko postane odporna na endokrino terapijo. Zdaj predklinična študija, ki so jo vodili raziskovalci iz UT Southwestern Medical Center, kaže, da lahko razred novih zdravil, ki so že v kliničnih preskušanjih, še posebej dobro deluje pri bolnicah z rakom dojke, ki so pridobile to mutacijo.

"Identifikacija zdravil, ki selektivno ciljajo na to zelo agresivno mutacijo, je bila izmuzljiva," je povedala Prasanna Alluri, MD, Ph.D., docentka za radiološko onkologijo, članica Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center pri UTSW in višja avtorica študije, objavljene v JCI Insight. "Zdaj smo odkrili novo terapevtsko ranljivost pri raku dojke, ki je razvil odpornost na endokrino terapijo s pridobitvijo mutacije Y537S. Ko se uporablja zgodaj, lahko to zdravilo prepreči ali upočasni razvoj odpornosti na endokrino terapijo z blokiranjem povečanja deleža celic, ki vsebujejo mutacijo Y537S."

V Združenih državah vsako leto zboli za rakom dojke več kot 250.000 bolnicam. Približno 75 % rakov dojk je ER pozitivnih, kar pomeni, da rast teh tumorskih celic poganja vezava estrogena na estrogenski receptorski protein v citoplazmi. Ta vezava povzroči, da protein ER vstopi v celično jedro in spremeni stanje vklopa/izklopa številnih genov, s čimer spodbudi rast tumorja.

Da bi preprečili to, bolniki prejemajo zdravila za endokrino terapijo, ki blokirajo delovanje ER. Ta zdravila običajno dobro delujejo nekaj časa, vendar pri večini bolnic z metastatskim rakom dojke tumorske celice pogosto razvijejo mutacije, ki jim omogočajo, da zaobidejo učinke zdravila in nadaljujejo z rastjo. Pogosta mutacija, imenovana Y537S, povzroča visoko stopnjo odpornosti na endokrino terapijo.

S testiranjem več kot 1200 obstoječih zdravil ali kandidatov za zdravila proti celicam raka dojke so raziskovalci UT Southwestern identificirali zaviralec BET, imenovan OTX015, ki je znatno zaviral rast celic raka dojke – zlasti tistih, ki nosijo mutacijo Y537S. Dva druga zaviralca BET sta prav tako pokazala večjo selektivnost proti celicam Y537S. Znano je, da beljakovine BET povečujejo aktivnost številnih genov, ki spodbujajo proliferacijo rakavih celic, zaradi česar so privlačna tarča za zdravila proti raku.

OTX015 je pokazal tudi visoko učinkovitost pri zaviranju rasti tumorjev z mutacijami Y537S, ko je bil implantiran v miši. Poleg tega je OTX015 v kombinaciji z abemaciklibom, klinično odobrenim zdravilom za zdravljenje bolnic z rakom dojke, dokazal večjo učinkovitost pri zaviranju rasti tumorja kot obstoječe standardno zdravljenje.

Naše študije na miših so pokazale, da OTX015 in abemaciklib povzroči 50 % večje zmanjšanje tumorja kot fulvestrant in abemaciklib.”

Dr. Prasanna Alluri, MD, Ph.D., docentka radiacijske onkologije, UTSW

E-knjiga o odkrivanju zdravil

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

Dr. Alluri ima več zaviralcev BET v zgodnjih kliničnih preskušanjih, vključno z OTX015, ki se je v študiji 1. faze izkazal za varnega.

"Ti novi podatki lahko usmerjajo zasnovo preskušanj zaviralcev BET z identifikacijo bolnikov, pri katerih je bolj verjetno, da se bodo odzvali na to obetavno zdravljenje. Naša študija odkriva tudi obetavna kombinirana zdravljenja z zaviralci BET, ki jih je mogoče dodatno potrditi v prihodnjih kliničnih preskušanjih pri bolnicah z rakom dojke," je dejal dr. Alluri. "Upamo, da bodo takšne študije privedle do izboljšav tako pri preprečevanju kot pri zdravljenju odpornosti na endokrine terapije pri bolnicah z rakom dojke."

Drugi raziskovalci UTSW, vključeni v študijo, so Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Hofstad in Ganesh V. Raj.

Študijo so podprli Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Cary Council of Southwestern Medical Foundation in Ministrstvo za obrambo Raziskovalni program raka dojke.

Vir:

UT Southwestern Medical Center

Referenca:

Udden, S.N., et al. (2022) Usmerjanje na transkripcijsko odvisnost, povzročeno z mutacijo ESR1, pri raku dojke z inhibicijo BET. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.