Forskare avslöjar ny terapeutisk sårbarhet i bröstcancer som är resistent mot endokrina terapier

Forskare avslöjar ny terapeutisk sårbarhet i bröstcancer som är resistent mot endokrina terapier

För patienter med östrogenreceptor (ER)-positiv bröstcancer signalerar utvecklingen av den så kallade Y537S-mutationen att deras sjukdom har tagit ett aggressivt förlopp och kan bli resistent mot endokrin behandling. Nu tyder en preklinisk studie ledd av forskare vid UT Southwestern Medical Center på att en klass av nya läkemedel som redan är i kliniska prövningar kan fungera särskilt bra hos bröstcancerpatienter som har förvärvat denna mutation.

"Att identifiera läkemedel som selektivt riktar sig mot denna mycket aggressiva mutation har varit svårfångad", säger Prasanna Alluri, MD, Ph.D., biträdande professor i strålningsonkologi, medlem av Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center vid UTSW och senior författare till studien publicerad i JCI Insight. "Nu har vi upptäckt en ny terapeutisk sårbarhet i bröstcancer som har utvecklat resistens mot endokrin terapi genom förvärv av Y537S-mutationen. När det används tidigt kan detta läkemedel förhindra eller fördröja utvecklingen av resistens mot endokrin terapi genom att blockera en ökning av andelen celler som hyser Y537S-mutationen."

I USA diagnostiseras över 250 000 patienter med bröstcancer varje år. Cirka 75 % av bröstcancerfallen är ER-positiva, vilket innebär att tillväxten av dessa tumörceller drivs av bindningen av östrogen till östrogenreceptorproteinet i cytoplasman. Denna bindning gör att ER-proteinet kommer in i cellkärnan och ändrar på/av-status för många gener, vilket stimulerar tillväxten av tumören.

För att motverka detta får patienter endokrina läkemedel som blockerar ER-funktionen. Dessa läkemedel fungerar vanligtvis bra ett tag, men hos de flesta patienter med metastaserad bröstcancer utvecklar tumörceller ofta mutationer som gör att de kan kringgå läkemedlets effekter och fortsätta växa. En vanlig mutation som kallas Y537S orsakar höga nivåer av resistens mot endokrin terapi.

Genom att testa över 1 200 befintliga läkemedel eller läkemedelskandidater mot bröstcancerceller, identifierade UT Southwestern-forskare en BET-hämmare som heter OTX015 som avsevärt undertryckte tillväxten av bröstcancerceller - särskilt de som bär Y537S-mutationen. Två andra BET-hämmare visade också högre selektivitet mot Y537S-celler. BET-proteiner är kända för att öka aktiviteten hos många gener som driver cancercellsproliferation, vilket gör dem till ett attraktivt mål för cancerläkemedel.

OTX015 visade också hög effektivitet för att hämma tillväxten av tumörer med Y537S-mutationer när de implanterades i möss. Dessutom visade OTX015 i kombination med abemaciclib, ett kliniskt godkänt läkemedel för behandling av bröstcancerpatienter, större effekt för att hämma tumörtillväxt än den befintliga standardbehandlingen.

Våra musstudier visade att OTX015 plus abemaciclib gav 50 % större tumörreduktion än fulvestrant plus abemaciclib.”

Dr Prasanna Alluri, MD, Ph.D., biträdande professor i strålningsonkologi, UTSW

Drug Discovery E-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Enligt Dr Alluri har flera BET-hämmare i tidiga kliniska prövningar, inklusive OTX015, som visade sig vara säkert i en fas 1-studie.

"Dessa nya data kan vägleda utformningen av BET-hämmarstudier genom att identifiera patienter som är mer benägna att svara på denna lovande behandling. Vår studie avslöjar också lovande kombinationsbehandlingar av BET-hämmare som också kan valideras ytterligare i framtida kliniska prövningar på bröstcancerpatienter", säger Dr Alluri. "Vi hoppas att sådana studier kommer att leda till förbättringar i både förebyggande och behandling av resistens mot endokrina terapier hos patienter med bröstcancer."

Andra UTSW-forskare som är involverade i studien inkluderar Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia V. Raj och Ganesh.

Studien stöddes av Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Cary Council of Southwestern Medical Foundation och Department of Defense Breast Cancer Research Program.

Källa:

UT Southwestern Medical Center

Hänvisning:

Udden, S.N., et al. (2022) Inriktning på ESR1-mutationsinducerad transkriptionsberoende i bröstcancer med BET-hämning. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.