研究人员发现乳腺癌对内分泌治疗耐药的新治疗脆弱性

研究人员发现乳腺癌对内分泌治疗耐药的新治疗脆弱性

对于雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌患者来说，所谓的 Y537S 突变的出现表明他们的疾病已经发展为侵袭性病程，并且可能对内分泌治疗产生耐药性。 现在，由德克萨斯大学西南医学中心的研究人员领导的一项临床前研究表明，已经进入临床试验的一类新药可能对获得这种突变的乳腺癌患者特别有效。

“确定选择性针对这种高度侵袭性突变的药物一直难以捉摸，”放射肿瘤学助理教授、UTSW Harold C. Simmons 综合癌症中心成员、JCI Insight 上发表的研究的资深作者 Prasanna Alluri 博士说。 “现在我们在乳腺癌中发现了一种新的治疗脆弱性，这些乳腺癌通过获得 Y537S 突变而对内分泌治疗产生耐药性。早期使用时，这种药物可以通过阻止携带 Y537S 突变的细胞比例的增加来预防或延缓对内分泌治疗耐药性的发展。”

在美国，每年有超过 250,000 名患者被诊断患有乳腺癌。 大约75%的乳腺癌呈ER阳性，这意味着这些肿瘤细胞的生长是由雌激素与细胞质中的雌激素受体蛋白结合驱动的。 这种结合导致ER蛋白进入细胞核并改变许多基因的开/关状态，从而刺激肿瘤的生长。

为了解决这个问题，患者接受阻断 ER 功能的内分泌治疗药物。 这些药物通常在一段时间内效果良好，但在大多数转移性乳腺癌患者中，肿瘤细胞经常会发生突变，使它们能够绕过药物的作用并继续生长。 一种名为 Y537S 的常见突变会导致对内分泌治疗的高水平耐药。

通过测试 1,200 多种针对乳腺癌细胞的现有药物或候选药物，UT Southwestern 的研究人员发现了一种名为 OTX015 的 BET 抑制剂，它可以显着抑制乳腺癌细胞的生长，特别是那些携带 Y537S 突变的细胞。 另外两种 BET 抑制剂也对 Y537S 细胞表现出更高的选择性。 众所周知，BET 蛋白可以增强许多驱动癌细胞增殖的基因的活性，使其成为抗癌药物的有吸引力的靶标。

当植入小鼠体内时，OTX015 还表现出高效抑制 Y537S 突变肿瘤生长的功效。 此外，OTX015与临床批准用于治疗乳腺癌患者的药物abemaciclib联合使用，在抑制肿瘤生长方面表现出比现有标准治疗更大的功效。

我们的小鼠研究表明，OTX015 联合 abemaciclib 比氟维司群联合 abemaciclib 的肿瘤减少效果增加了 50%。”

Prasanna Alluri 博士，医学博士、哲学博士，UTSW 放射肿瘤学助理教授

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Alluri 博士表示，有多种 BET 抑制剂处于早期临床试验中，其中包括 OTX015，该药物在 1 期研究中被证明是安全的。

Alluri 博士说：“这些新数据可以通过确定更有可能对这种有希望的治疗产生反应的患者来指导 BET 抑制剂试验的设计。我们的研究还发现了有前途的 BET 抑制剂组合疗法，这些疗法也可以在未来的乳腺癌患者临床试验中得到进一步验证。” “我们希望此类研究能够改善乳腺癌患者内分泌治疗耐药性的预防和治疗。”

参与这项研究的其他 UTSW 研究人员包括 Sm N. Udden、Qian Wang、Venkat S. Malladi、Shuguang Wei、Bruce A. Posner、Sophie Geboers、Noelle S. Williams、Yulun Liu、Jayesh K. Sharma、Ram S. Mani、Srinivas Malladi、Karla Parra、Mia Hofstad 和 Ganesh V. Raj。

该研究得到了征服癌症基金会、乳腺癌研究基金会、卡里西南医学基金会理事会和国防部乳腺癌研究计划的支持。

来源：

德州大学西南医学中心

参考：

乌登，S.N.，等人。 (2022) 通过 BET 抑制来靶向乳腺癌中 ESR1 突变诱导的转录成瘾。 JCI 洞察力。 doi.org/10.1172/jci.insight.151851 。

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