研究人员发现TNBC肿瘤免疫抑制和化疗耐药的根源

研究人员发现TNBC肿瘤免疫抑制和化疗耐药的根源

研究人员发现，三阴性乳腺癌肿瘤 (TNBC) 通过白细胞介素 34 和骨髓抑制细胞之间的相互作用获得免疫抑制和化疗耐药性。

TNBC 是一种乳腺癌，其特征是缺乏其他乳腺癌中常见的三种典型细胞表面受体之一。 TNBC 占所有乳腺癌的 15-20%； 该病侵袭性强，预后差，复发率高。 最令人担忧的是，很大一部分 TNBC 肿瘤对化疗产生耐药性。

北海道大学遗传医学研究所 (IGM) 的一组研究人员发现了一种称为白细胞介素 34 (IL-34) 的细胞信号蛋白与 TNBC 肿瘤中免疫抑制和化疗耐药性的发展之间的关系。 他们的发现确定了 TNBC 的新治疗靶点，并发表在《癌症免疫学、免疫治疗》杂志上。

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研究团队此前的工作表明，IL-34是TNBC预后不良的独立因素。 研究小组决定详细研究 IL-34 的作用，以确定它如何导致 TNBC 预后不良。 为此，他们使用表达 IL-34 的 TNBC 细胞系，并从中建立了 IL-34 缺陷细胞系。 他们给小鼠接种了这些细胞系，并比较了浸润肿瘤的免疫细胞群。

他们发现 IL-34 是调节两个骨髓抑制细胞群 (MDSC) 之间平衡的关键。 具体而言，在肿瘤微环境中，IL-34 导致单核 MDSC (M-MDSC) 数量大幅增加，而多形核 MDSC (PMN-MDSC) 数量减少。 M-MDSC 特别重要，因为它们本身具有强大的免疫抑制作用，并且还可以分化为抑制抗肿瘤免疫反应的肿瘤相关巨噬细胞。 同时，PMN-MDSCs具有较低的免疫抑制活性和较强的血管生成能力。 基于这些背景，他们假设 IL-34 和 MDSC 之间的相互作用导致 TNBC 肿瘤的化疗耐药性。

他们表明，中和 IL-34 的药物可降低表达 IL-34 的肿瘤的生长速度，使它们对化疗药物紫杉醇（TNBC 的标准治疗方法）敏感。 特别是，IL-34-MDSC相互作用通过使肿瘤内部向免疫抑制状态倾斜而引起化疗耐药，同时抑制血管生成，从而阻止化疗药物到达整个肿瘤。 最后，他们分析了癌症基因组图谱 (TCGA) 的人类数据，发现 TNBC 肿瘤中 IL-34 和 M-MDSC 之间呈正相关，而 IL-34 和 PMN-MDSC 之间呈负相关，这表明小鼠模型的结果可以转化为人类。

我们的数据表明，IL-34 阻断剂和化疗药物的联合治疗非常有效，并且可能具有临床意义。”

纳比尔·梶原，第一作者

来源：

北海道大学

参考：

Kajihara，N.，等人。 (2022) 肿瘤源性白细胞介素 34 通过调节三阴性乳腺癌中的骨髓源性抑制细胞来创建免疫抑制和化疗耐药的肿瘤微环境。 癌症免疫学、免疫治疗。 doi.org/10.1007/s00262-022-03293-3 。

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