Los investigadores han puesto la mira en una nueva diana terapéutica para el cáncer de mama agresivo

Los investigadores han puesto la mira en una nueva diana terapéutica para el cáncer de mama agresivo

Los investigadores del VCU Massey Cancer Center han puesto su mirada en un nuevo objetivo terapéutico para una forma agresiva de cáncer de mama con opciones de tratamiento limitadas.

El cáncer de mama es el segundo cáncer más común entre las mujeres en los Estados Unidos, y el cáncer de mama triple negativo (TNBC) es una forma más agresiva y mortal de la enfermedad y representa entre el 10 y el 15 % de todos los tumores de mama.

El TNBC crece y se propaga más rápido que otros tumores de mama y se asocia con peores resultados para los pacientes, lo que representa casi un tercio de todas las muertes por cáncer de mama.

Además, el TNBC afecta desproporcionadamente a las mujeres negras: las mujeres negras tienen significativamente más probabilidades de morir a causa del TNBC que las mujeres blancas, a pesar de haber sido diagnosticadas a una edad más temprana. Encontrar una terapia eficaz que funcione bien en todos los pacientes sería un paso importante para abordar esta discrepancia.

A través de un proceso de detección genómica integral y de vanguardia conocido como detección CRISPR/CAS9, los científicos de Massey han -; dirigido por Anthony Faber, Ph.D., y Jennifer Koblinski, Ph.D. -; Pudieron identificar una enzima específica llamada UBA1, que resultó ser un objetivo terapéutico ideal. Utilizando un nuevo fármaco inhibidor de UBA llamado TAK-243, bloquearon la función celular de UBA1 y mataron eficazmente las células cancerosas en tumores mamarios derivados de pacientes en ratones.

Investigaciones anteriores han demostrado que los inhibidores de UBA1 pueden tener un impacto positivo en los cánceres hematológicos como la leucemia mieloide aguda (AML) y la leucemia mieloide crónica (CML). Este estudio -; publicado recientemente en PNAS Nexus -; es el primero en sugerir que los inhibidores de UBA1 pueden ser eficaces en el TNBC. TAK-243 se probó recientemente en ensayos de fase inicial, allanando el camino para posibles pruebas en pacientes con TNBC.

"Descubrimos que la mayoría de las células TNBC en nuestro estudio eran uniformemente susceptibles a los efectos antitumorales de TAK-243", dijo Koblinski, director del Cancer Mouse Models Core y miembro del programa de investigación de Biología del Cáncer en Massey, así como profesor asociado de patología en la Facultad de Medicina de VCU. "Además de demostrar el éxito de este fármaco en el sitio local del cáncer de mama primario, nuestros resultados muestran que TAK-243 también puede reducir los tumores en varios órganos después de que la enfermedad se ha extendido".

Los investigadores también encontraron que el gen c-MYC -; un objetivo farmacológico importante y notoriamente difícil en TNBC -; se puede utilizar para trabajar con TAK-243 para desencadenar una respuesta de estrés celular y mejorar la capacidad del fármaco para combatir el TNBC. Esto respalda la idea de que TAK-243 puede ser eficaz en TNBC con alta expresión de cMYC, donde c-MYC podría servir como biomarcador de respuesta al fármaco.

Libro electrónico sobre genética y genómica

Recopilación de las principales entrevistas, artículos y noticias del último año. Descargue una copia hoy

La quimioterapia sigue siendo una de las pocas opciones de tratamiento utilizadas habitualmente para el TNBC, con una respuesta variable de los pacientes y baja eficacia.

"La implementación de terapias dirigidas (medicamentos que se dirigen a un defecto genético específico) ha sido revolucionaria en el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama", dijo Faber, codirector del programa de investigación de Terapéuticas del Desarrollo y Natalie N. y John R. Congdon, catedrático senior de investigación del cáncer en Massey, así como profesor adjunto en el Instituto Philips para la Investigación de la Salud Bucal de la Facultad de Odontología de VCU.

Sin embargo, el TNBC carece de receptores hormonales, receptores de estrógeno o receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) que pueden atacarse eficazmente en el tratamiento del cáncer de mama, de ahí el nombre de "cáncer de mama triple negativo".

La evidencia genómica y clínica sugiere que la implementación de terapias dirigidas en el tratamiento del TNBC requerirá la expansión de objetivos potenciales. Nuestro estudio puede haber identificado un objetivo importante y novedoso para el desarrollo de nuevas terapias”.

Anthony Faber, Ph.D., científico de Massey

Faber añadió: "Dado que el TNBC es una enfermedad grave con progresión variable en pacientes blancos y negros, es importante que hayamos podido aprovechar el poder de los nuevos modelos de ratón con cáncer de mama de pacientes negros con TNBC desarrollados por el grupo del Dr. Koblinski. Estos modelos han estado subrepresentados anteriormente y representan nuevas herramientas importantes para identificar terapias efectivas para los pacientes negros". La parte más interesante del estudio fue que descubrimos que TAK-243 fue eficaz en todos estos modelos, lo que sugiere que TAK-243 u otros inhibidores de UBA1 pueden ser igualmente eficaces en todos los pacientes con TNBC”.

Los próximos pasos en esta investigación incluyen estudiar el uso de TAK-243 en TNBC con la compañía farmacéutica que lo desarrolla y evaluar otros objetivos en la vía UBA1 que también pueden mostrar eficacia.

Fuente:

Universidad de la Commonwealth de Virginia

Referencia:

Jacob, S., et al. (2022) El cribado genómico revela que UBA1 es un objetivo potente y farmacológico en modelos de TNBC con alto contenido de c-MYC. Nexo PNAS. doi.org/10.1093/pnasnexus/pgac232.

.