Οι ερευνητές της UArizona εργάζονται σε μια λιγότερο τοξική θεραπεία για τον θανατηφόρο καρκίνο του μαστού

Οι ερευνητές της UArizona εργάζονται σε μια λιγότερο τοξική θεραπεία για τον θανατηφόρο καρκίνο του μαστού

Μετά από δεκαετίες έρευνας και δύο προηγούμενες προσπάθειες ανάπτυξης φαρμάκων, τα πράγματα φαίνονται ελπιδοφόρα για μια ομάδα ερευνητών του Πανεπιστημίου της Αριζόνα που εργάζονται σε μια λιγότερο τοξική θεραπεία για έναν συγκεκριμένο τύπο καρκίνου του μαστού.

Ερευνητές ανέπτυξαν ένα δραστικό συστατικό που φαίνεται να σταματά την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων στον λεγόμενο τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού. Το φάρμακο, το οποίο δεν έχει ακόμη δοκιμαστεί σε ανθρώπους, έχει αποδειχθεί ότι εξαλείφει όγκους σε ποντίκια με μικρή έως καθόλου επίδραση στα φυσιολογικά υγιή κύτταρα, καθιστώντας το δυνητικά μη τοξικό για τους ασθενείς.

Η θεραπεία βασίζεται σε έναν πρόσφατα ανακαλυφθέν τρόπο με τον οποίο ένα γονίδιο γνωστό ως υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, ή EGFR, οδηγεί σε καρκίνο. Το EGFR είναι ένα ογκογονίδιο που έχει ερευνηθεί μακροχρόνια - ένα γονίδιο που μπορεί να μετατρέψει ένα κύτταρο σε κύτταρο όγκου υπό ορισμένες συνθήκες.

Τα ευρήματα των ερευνητών δημοσιεύονται στο περιοδικό Cancer Gene Therapy και η ομάδα εργάζεται για να λάβει έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων για να δοκιμάσει την ένωση σε κλινικές δοκιμές φάσης 1 σε ανθρώπους.

Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού αντιπροσωπεύει περίπου το 10 έως 15% όλων των καρκίνων του μαστού. Το τριπλό αρνητικό αναφέρεται στο γεγονός ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι αρνητικά για τους τρεις άλλους τύπους καρκίνου του μαστού - αυτούς που οδηγούνται από υπερβολικά οιστρογόνα, υπερβολική προγεστερόνη ή υπερβολική ποσότητα πρωτεΐνης που ονομάζεται HER2, σύμφωνα με την Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία. Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού εμφανίζεται συχνότερα σε γυναίκες κάτω των 40 ετών που είναι μαύρες ή έχουν μια συγκεκριμένη μετάλλαξη σε ένα γονίδιο που ονομάζεται BRCA1. Σύμφωνα με τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, περίπου οι μισές από όλες τις περιπτώσεις τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού υπερεκφράζουν το ογκογονίδιο EGFR.

Οι ερευνητές της UArizona ανέπτυξαν μια ένωση που εμποδίζει τον EGFR να μεταβεί σε ένα μέρος του κυττάρου που οδηγεί στην επιβίωση του καρκίνου. Η ένωση απενεργοποιεί τη λειτουργία της πρωτεΐνης EGFR, η οποία λειτουργεί σε καρκινικά κύτταρα αλλά όχι σε φυσιολογικά κύτταρα.

Τα φάρμακα συχνά δεν επιτίθενται με στοχευμένο τρόπο και επιτίθενται σε μέρη άλλων, υγιών κυττάρων, γεγονός που οδηγεί σε ανεπιθύμητες παρενέργειες. Οι ερευνητές ήθελαν να το αποτρέψουν αυτό.

«Ο EGFR είναι γνωστός ως ογκογονίδιο εδώ και έξι δεκαετίες και υπάρχουν πολλά φάρμακα που προσπαθούν να του επιτεθούν, αλλά όλα είχαν περιορισμούς που τα καθιστούσαν ακατάλληλα ως φάρμακα για τον καρκίνο του μαστού», δήλωσε ο Joyce Schroeder, ο οποίος συνέγραψε την εργασία με τον κύριο συγγραφέα Benjamin Atwell, μεταδιδακτορικό συνεργάτη στο Τμήμα Μοριακής και Κυτταρικής Βιολογίας.

Ο Schroeder είναι επικεφαλής του Τμήματος Μοριακής και Κυτταρικής Βιολογίας του πανεπιστημίου και διευθύνει το εργαστήριο όπου διεξήχθη η έρευνα για τη δημοσίευση. Είναι επίσης μέλος του Ινστιτούτου BIO5 και του Πανεπιστημιακού Αντικαρκινικού Κέντρου.

Οι δύο πρώτες τεχνολογίες φαρμάκων που ανέπτυξε η ίδια και η ομάδα της λειτούργησαν για να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα, αλλά είχαν προβλήματα.

Ηλεκτρονικό βιβλίο για εργαστηριακή διάγνωση και αυτοματισμό

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κάντε λήψη ενός αντιγράφου σήμερα

Στην πρώτη τους προσπάθεια, οι ερευνητές στόχευσαν αυτό που ο Σρέντερ αποκάλεσε «μη δομημένο» μέρος της πρωτεΐνης EGFR, και ως αποτέλεσμα η ένωση απέτυχε να λειτουργήσει με συνέπεια και αξιοπιστία.

Η δεύτερη προσπάθεια κατέληξε σε μια ένωση που ήταν πολύ γενικευμένη και έπληξε ένα μέρος της πρωτεΐνης που επίσης πυροδότησε φυσιολογικές δραστηριότητες σε υγιή κύτταρα, καθιστώντας το φάρμακο τοξικό.

Για να είναι αποτελεσματική, η Schroeder και η ομάδα της γνώριζαν ότι έπρεπε να αναπτύξουν μια ένωση που θα μπορούσε να εισέλθει σε ένα καρκινικό κύτταρο και να στοχεύσει ακριβώς το σωστό μέρος των πρωτεϊνών που παράγονται από το γονίδιο EGFR για να σταματήσει την εξάπλωση του καρκίνου. Τα κατάφεραν στην τρίτη προσπάθεια.

Ήταν σαν το εφέ Goldilocks».

Τζόις Σρέντερ

Αυτή και η ομάδα της ήξεραν ότι έπρεπε να βρουν μια λύση που δεν θα επηρέαζε ένα φυσιολογικό κύτταρο και που θα παρέμενε ενεργό στο σώμα.

«Όταν δοκιμάσαμε το φάρμακο σε ζωικά μοντέλα, πήραμε αυτό το υπέροχο αποτέλεσμα, όπου όχι μόνο εμπόδισε την εξαφάνιση των όγκων, αλλά τους έκανε να υποχωρήσουν και να εξαφανιστούν, και δεν βλέπουμε καμία τοξική παρενέργεια», είπε. «Είμαστε τόσο ενθουσιασμένοι με αυτό γιατί είναι πολύ συγκεκριμένο για τον όγκο».

Όπως ο σχεδιασμός ενός κλειδιού για μια πολύ συγκεκριμένη κλειδαριά, οι μοριακοί και κυτταρικοί βιολόγοι σχεδιάζουν ιδανικά μια χημεία φαρμάκων που αλληλεπιδρά ακριβώς με την πρωτεΐνη-στόχο και τίποτα άλλο.

«Η καταπολέμηση του τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού ήταν δύσκολη γιατί δεν έχει έναν από αυτούς τους προφανείς στόχους», είπε ο Σρέντερ. «Οι άνθρωποι γνώριζαν εδώ και πολύ καιρό ότι τα τριπλά αρνητικά καρκινικά κύτταρα του μαστού εκφράζουν τον EGFR, αλλά όταν τους πέταξαν τα γνωστά φάρμακα EGFR, δεν ανταποκρίθηκαν».

Πολλοί ερευνητές σκέφτηκαν ότι ίσως ο EGFR δεν θα έπρεπε να είναι ο στόχος, έτσι αναζήτησαν νέους. Ο Schroeder, από την άλλη πλευρά, πιστεύει ότι το EGFR λειτουργεί μόνο με τρόπους που οι ερευνητές δεν έχουν κατανοήσει ακόμη. Αυτή και η ομάδα της προσπάθησαν με επιτυχία να το στοχεύσουν με πρωτότυπους τρόπους.

Το επόμενο βήμα, εκτός από τις δοκιμές σε ανθρώπους, είναι να δοκιμαστεί η ικανότητα του φαρμάκου να καταστέλλει τη μετάσταση, η οποία συμβαίνει όταν τα καρκινικά κύτταρα εξαπλώνονται σε άλλα μέρη του σώματος, είπε ο Σρέντερ.

Οι ερευνητές εργάστηκαν για να προστατεύσουν την πνευματική ιδιοκτησία και να επενδύσουν περαιτέρω στην αδειοδότηση του περιουσιακού στοιχείου με το Tech Launch Arizona, το πανεπιστημιακό γραφείο που εμπορευματοποιεί τις πανεπιστημιακές καινοτομίες.

Η χρηματοδότηση του έργου παρασχέθηκε από το Υπουργείο Άμυνας καθώς και δωρεές από το Ταμείο για τον Καρκίνο του Μαστού Ginny L. Clements και τη φιλάνθρωπο Susan Greendorfer.

Πηγή:

Πανεπιστήμιο της Αριζόνα

Αναφορά:

Atwell, Β., et al. (2022) Ταξινόμηση της εξαρτώμενης από τη Nexin θεραπευτική στόχευση του ογκογόνου υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. Γονιδιακή θεραπεία του καρκίνου. doi.org/10.1038/s41417-022-00541-7.

.