UArizonas pētnieki strādā pie mazāk toksiskas nāvējošā krūts vēža ārstēšanas

UArizonas pētnieki strādā pie mazāk toksiskas nāvējošā krūts vēža ārstēšanas

Pēc desmitiem gadu ilgas izpētes un diviem iepriekšējiem zāļu izstrādes mēģinājumiem Arizonas Universitātes pētnieku komandai, kas strādā pie mazāk toksiskas ārstēšanas konkrētam krūts vēža veidam, lietas izskatās daudzsološas.

Pētnieki ir izstrādājuši aktīvo sastāvdaļu, kas, šķiet, aptur vēža šūnu augšanu tā sauktajā trīskāršā krūts vēža gadījumā. Ir pierādīts, ka zāles, kas vēl nav pārbaudītas ar cilvēkiem, iznīcina audzējus pelēm, maz vai nemaz neietekmējot normālas veselas šūnas, padarot tās potenciāli netoksiskus pacientiem.

Terapijas pamatā ir jaunatklāts veids, kā gēns, kas pazīstams kā epidermas augšanas faktora receptors jeb EGFR, izraisa vēzi. EGFR ir ilgi pētīts onkogēns – gēns, kas noteiktos apstākļos var pārvērst šūnu par audzēja šūnu.

Pētnieku atklājumi ir publicēti žurnālā Cancer Gene Therapy, un komanda strādā, lai saņemtu apstiprinājumu no Pārtikas un zāļu pārvaldes, lai pārbaudītu savienojumu 1. fāzes klīniskajos pētījumos ar cilvēkiem.

Trīskārši negatīvs krūts vēzis veido aptuveni 10 līdz 15% no visiem krūts vēža gadījumiem. Trīskāršs negatīvs attiecas uz faktu, ka vēža šūnu tests ir negatīvs attiecībā uz trim citiem krūts vēža veidiem - tiem, ko izraisa pārāk daudz estrogēna, pārāk daudz progesterona vai pārāk daudz proteīna, ko sauc par HER2, saskaņā ar American Cancer Society. Trīskārši negatīvs krūts vēzis biežāk sastopams sievietēm, kas jaunākas par 40 gadiem un kuras ir melnādainas vai kurām ir noteikta gēna BRCA1 mutācija. Saskaņā ar Nacionālo veselības institūtu aptuveni puse no visiem trīskārši negatīva krūts vēža gadījumiem pārmērīgi ekspresē EGFR onkogēnu.

UArizonas pētnieki izstrādāja savienojumu, kas bloķē EGFR nokļūšanu tajā šūnas daļā, kas veicina vēža izdzīvošanu. Savienojums izslēdz EGFR proteīna darbību, kas darbojas vēža šūnās, bet nedarbojas normālās šūnās.

Narkotikas bieži vien neuzbrūk mērķtiecīgi un uzbrūk citu, veselīgu šūnu daļām, kas izraisa nevēlamas blakusparādības. Pētnieki vēlējās to novērst.

"EGFR ir pazīstams kā onkogēns sešus gadu desmitus, un ir daudzas zāles, kas mēģina tai uzbrukt, taču tām visiem bija ierobežojumi, kas padarīja tos nepiemērotus kā zāles pret krūts vēzi," sacīja Džoisa Šrēdere, kura bija dokumenta līdzautore ar vadošo autoru Bendžaminu Atvelu, Molekulārās un šūnu bioloģijas katedras pēcdoktorantu.

Šrēders vada universitātes Molekulārās un šūnu bioloģijas nodaļu un vada laboratoriju, kurā tika veikts publikācijas pētījums. Viņa ir arī BIO5 institūta un Universitātes vēža centra locekle.

Pirmās divas zāļu tehnoloģijas, ko viņa un viņas komanda izstrādāja, darbojās, lai iznīcinātu vēža šūnas, taču tām bija problēmas.

E-grāmata par laboratorijas diagnostiku un automatizāciju

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet kopiju šodien

Pirmajā mēģinājumā pētnieki mērķēja uz to, ko Šrēders sauca par "nestrukturētu" EGFR proteīna daļu, un rezultātā savienojums nedarbojās konsekventi un uzticami.

Otrajā mēģinājumā tika iegūts savienojums, kas bija pārāk vispārināts un skāra proteīna daļu, kas arī izraisīja normālas aktivitātes veselās šūnās, padarot zāles toksiskas.

Lai būtu efektīva, Šrēdere un viņas komanda zināja, ka viņiem ir jāizstrādā savienojums, kas varētu iekļūt vēža šūnā un mērķēt tikai uz pareizo EGFR gēna ražoto proteīnu daļu, lai apturētu vēža izplatīšanos. Viņiem tas izdevās trešajā mēģinājumā.

Tas bija kā Zeltiņziežu efekts.

Džoiss Šrēders

Viņa un viņas komanda zināja, ka viņiem ir jāatrod risinājums, kas neietekmētu normālu šūnu un paliktu aktīvs organismā.

"Kad mēs testējām zāles dzīvnieku modeļos, mēs saņēmām šo brīnišķīgo rezultātu, kur tas ne tikai apturēja audzēju izzušanu, bet arī izraisīja to regresu un izzušanu, un mēs neredzam nekādas toksiskas blakusparādības," viņa teica. "Mēs esam tik satraukti par to, jo tas ir ļoti specifisks audzējam."

Tāpat kā atslēgas izstrāde ļoti specifiskai slēdzenei, molekulārie un šūnu biologi ideāli izstrādā zāļu ķīmiju, kas mijiedarbojas tieši ar mērķa proteīnu un neko citu.

"Cīņa ar trīskārši negatīvu krūts vēzi ir bijusi sarežģīta, jo tai nav neviena no šiem acīmredzamajiem mērķiem," sacīja Šrēders. "Cilvēki jau ilgu laiku ir zinājuši, ka trīskārši negatīvas krūts vēža šūnas ekspresē EGFR, bet, kad zināmās EGFR zāles tika izmestas viņiem, viņi nereaģēja."

Daudzi pētnieki domāja, ka varbūt EGFR nevajadzētu būt mērķim, tāpēc viņi meklēja jaunus. No otras puses, Šrēders uzskata, ka EGFR darbojas tikai tādos veidos, kurus pētnieki vēl nesaprot. Viņa un viņas komanda veiksmīgi mēģināja to mērķēt jaunos veidos.

Nākamais solis papildus izmēģinājumiem ar cilvēkiem ir pārbaudīt zāļu spēju nomākt metastāzes, kas rodas, kad vēža šūnas izplatās citās ķermeņa daļās, sacīja Šrēders.

Pētnieki ir strādājuši, lai aizsargātu intelektuālo īpašumu un turpinātu ieguldīt līdzekļu licencēšanā ar Tech Launch Arizona, universitātes biroju, kas komercializē universitātes inovācijas.

Finansējumu darbam nodrošināja Aizsardzības departaments, kā arī ziedojumi no Džinnijas L. Klemensas krūts vēža fonda un filantropes Sjūzenas Grīndorferes.

Avots:

Arizonas Universitāte

Atsauce:

Atwell, B., et al. (2022) No Nexin atkarīgā onkogēnā epidermas augšanas faktora receptora terapeitiskās mērķauditorijas atlase. Vēža gēnu terapija. doi.org/10.1038/s41417-022-00541-7.

.