Onderzoekers van UArizona werken aan een minder giftige behandeling voor dodelijke borstkanker

Onderzoekers van UArizona werken aan een minder giftige behandeling voor dodelijke borstkanker

Na decennia van onderzoek en twee eerdere pogingen tot medicijnontwikkeling zien de zaken er veelbelovend uit voor een team van onderzoekers van de Universiteit van Arizona die werken aan een minder toxische behandeling voor een specifiek type borstkanker.

Onderzoekers hebben een actief ingrediënt ontwikkeld dat de groei van kankercellen lijkt te stoppen bij zogenaamde triple-negatieve borstkanker. Er is aangetoond dat het medicijn, dat nog niet op mensen is getest, tumoren bij muizen elimineert met weinig tot geen effect op normale gezonde cellen, waardoor het potentieel niet-toxisch is voor patiënten.

De therapie is gebaseerd op een nieuw ontdekte manier waarop een gen dat bekend staat als epidermale groeifactorreceptor of EGFR, tot kanker leidt. EGFR is een oncogen waar al lang onderzoek naar is gedaan: een gen dat onder bepaalde omstandigheden een cel in een tumorcel kan veranderen.

De bevindingen van de onderzoekers zijn gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Gene Therapy, en het team werkt aan goedkeuring van de Food and Drug Administration om de verbinding te testen in fase 1 klinische onderzoeken bij mensen.

Triple-negatieve borstkanker is verantwoordelijk voor ongeveer 10 tot 15% van alle borstkankers. Drievoudig negatief verwijst naar het feit dat de kankercellen negatief testen op de drie andere soorten borstkanker – die veroorzaakt worden door te veel oestrogeen, te veel progesteron of te veel van een eiwit genaamd HER2, volgens de American Cancer Society. Triple-negatieve borstkanker komt vaker voor bij vrouwen onder de 40 jaar die zwart zijn of een specifieke mutatie hebben in een gen genaamd BRCA1. Volgens de National Institutes for Health is in ongeveer de helft van alle gevallen van triple-negatieve borstkanker sprake van overexpressie van het EGFR-oncogen.

De onderzoekers van UArizona ontwikkelden een verbinding die blokkeert dat EGFR naar een deel van de cel gaat dat de overleving van kanker bevordert. De verbinding schakelt de functie uit van het EGFR-eiwit, dat werkt in kankercellen, maar niet in normale cellen.

Medicijnen vallen vaak niet doelgericht aan en vallen delen van andere, gezonde cellen aan, wat tot ongewenste bijwerkingen leidt. Dat wilden de onderzoekers voorkomen.

"EGFR staat al zestig jaar bekend als een oncogen, en er zijn veel medicijnen die het proberen aan te vallen, maar ze hadden allemaal beperkingen die ze ongeschikt maakten als medicijn tegen borstkanker", zegt Joyce Schroeder, co-auteur van het artikel samen met hoofdauteur Benjamin Atwell, een postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling Moleculaire en Cellulaire Biologie.

Schroeder leidt de afdeling Moleculaire en Cellulaire Biologie van de universiteit en geeft leiding aan het laboratorium waar het onderzoek voor de publicatie werd uitgevoerd. Ze is ook lid van het BIO5 Instituut en het Universitair Kankercentrum.

De eerste twee medicijntechnologieën die zij en haar team ontwikkelden, werkten om de kankercellen te doden, maar ze hadden problemen.

eBook over laboratoriumdiagnostiek en automatisering

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download vandaag nog een exemplaar

Bij hun eerste poging richtten de onderzoekers zich op wat Schroeder een ‘ongestructureerd’ deel van het EGFR-eiwit noemde, met als gevolg dat de verbinding niet consistent en betrouwbaar werkte.

De tweede poging resulteerde in een verbinding die te gegeneraliseerd was en een deel van het eiwit raakte dat ook normale activiteiten in gezonde cellen teweegbracht, waardoor het medicijn giftig werd.

Om effectief te zijn, wisten Schroeder en haar team dat ze een verbinding moesten ontwikkelen die een kankercel kon binnendringen en zich precies op het juiste deel van de eiwitten zou richten die door het EGFR-gen worden geproduceerd om de verspreiding van de kanker te voorkomen. Bij de derde poging slaagden ze.

Het leek wel het Goudlokje-effect.”

Joyce Schröder

Zij en haar team wisten dat ze een oplossing moesten vinden die geen normale cel zou aantasten en die actief zou blijven in het lichaam.

"Toen we het medicijn in diermodellen testten, kregen we dit fantastische resultaat: het verhinderde niet alleen dat de tumoren verdwenen, maar zorgde er ook voor dat ze achteruitgingen en verdwenen, en we zien geen enkele toxische bijwerkingen", zei ze. “We zijn er zo enthousiast over omdat het zeer tumorspecifiek is.”

Net zoals het ontwerpen van een sleutel voor een heel specifiek slot, ontwerpen moleculair- en cellulaire biologen idealiter een medicijnchemie die precies goed samenwerkt met het doeleiwit en met niets anders.

"Het bestrijden van triple-negatieve borstkanker is moeilijk geweest omdat het niet een van die voor de hand liggende doelen heeft", zei Schroeder. "Mensen weten al heel lang dat triple-negatieve borstkankercellen EGFR tot expressie brengen, maar toen de bekende EGFR-medicijnen naar hen werden gegooid, reageerden ze niet."

Veel onderzoekers dachten dat EGFR misschien niet het doelwit zou moeten zijn, dus gingen ze op zoek naar nieuwe. Schroeder gelooft daarentegen dat EGFR alleen werkt op manieren die onderzoekers nog niet begrijpen. Zij en haar team hebben met succes geprobeerd het op nieuwe manieren aan te pakken.

De volgende stap, naast proeven op mensen, is het testen van het vermogen van het medicijn om uitzaaiingen te onderdrukken, die optreden wanneer kankercellen zich naar andere delen van het lichaam verspreiden, zei Schroeder.

De onderzoekers hebben gewerkt aan de bescherming van het intellectuele eigendom en hebben verder geïnvesteerd in het licentiëren van het bezit bij Tech Launch Arizona, het universiteitskantoor dat universitaire innovaties commercialiseert.

De financiering voor het werk werd verstrekt door het ministerie van Defensie, evenals donaties van het Ginny L. Clements Breast Cancer Fund en filantroop Susan Greendorfer.

Bron:

Universiteit van Arizona

Referentie:

Atwell, B., et al. (2022) Sorteren van Nexin-afhankelijke therapeutische targeting van de oncogene epidermale groeifactorreceptor. Gentherapie voor kanker. doi.org/10.1038/s41417-022-00541-7.

.