الأجسام المضادة IgM فائقة القوة المعزولة من امرأة حامل مصابة بفيروس زيكا تبدو واعدة كعلاج مناعي

الأجسام المضادة IgM فائقة القوة المعزولة من امرأة حامل مصابة بفيروس زيكا تبدو واعدة كعلاج مناعي

عدوى فيروس زيكا (ZIKV) هي مرض مسخ محتمل يسبب ما يصل إلى طفل واحد من كل سبعة أطفال يولدون لأمهات مصابات يعاني من عجز في النمو العصبي. دراسة جديدة نشرت في المجلة خلية يُظهر أن بعض الأمهات يتجنبن إصابة أطفالهن لأنهن يطورن جسمًا مضادًا فعالاً للغاية. وهذا يوضح أهمية هذه الأجسام المضادة في حماية الجنين من فيروس زيكا، بينما تمثل أيضًا جسمًا مضادًا قد يكون مفيدًا في الوقاية من عدوى الجنين.

يتعلم: يُظهر IgM الخاص بفيروس زيكا والذي يتم استنباطه أثناء الحمل تحييدًا فائق الفعالية. مصدر الصورة: المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية

مقدمة

ظهر فيروس ZIKV في الأمريكتين وسرعان ما ثبت أنه ينتقل عموديًا، مما أدى إلى ولادة أقلية كبيرة من الأطفال المصابين بصغر الرأس وغيره من التشوهات الخلقية. وفي الوقت نفسه، حتى عند الرضع ذوي المظهر الطبيعي، كان هناك معدل كبير من اضطرابات النمو العصبي بعد إصابة الأم بفيروس ZIKV أثناء الحمل قبل عدة سنوات.

ومن المثير للاهتمام أن فيروس ZIKV لا يسبب المرض عادةً لدى البالغين؛ وهو مسؤول بشكل رئيسي عن العواقب المسخية أثناء الحمل. على سبيل المثال، في البرازيل، كانت هناك 11 ألف حالة من حالات صغر الرأس ناجمة عن تفشي واحد في الفترة 2015-2016. ولذلك، فإن المناعة الوقائية التي تنطوي على الأجسام المضادة المعادلة (nAbs) مطلوبة أثناء الحمل.

أفادت الدراسات السابقة في المقام الأول عن nAbs من فئة الغلوبولين المناعي G (IgG)، على الرغم من أن الأجسام المضادة IgM لها دور طويل الأمد بشكل مدهش في عدوى الفيروس المصفرة مثل فيروس الحمى الصفراء وعدوى فيروس غرب النيل. يعتمد هذا على المفهوم التقليدي القائل بأن الأجسام المضادة IgM تتشكل بشكل مؤقت خلال المرحلة الحادة من العدوى، والتي تتكون من أجسام مضادة منخفضة الألفة دون القدرة على تحييدها. ومع ذلك، فإن هذا يكذب الأجسام المضادة IgM المعادلة المبكرة في مثل هذه العدوى.

الأجسام المضادة IgM هي خماسي الشكل وترتبط بخمسة أضعاف عدد الحواتم مثل الأجسام المضادة IgG. يتم استغلال الهياكل المتكررة المزدحمة بكثافة لهذه الفيروسات، مما يسمح لمستقبلات الخلايا البائية بالارتباط بالأجسام المضادة IgM بنسب متعددة التكافؤ. وهذا بدوره يفضل تحفيز الخلايا البائية والاختيار النسيلي للأجسام المضادة.

والنتيجة هي أجسام مضادة IgM محددة ضد ZIKV بعد عدة سنوات، على عكس نصف عمر IgM الذي يبلغ خمسة أيام في الحالات الطبيعية. يشير هذا إلى اختيار الخلايا البائية التي تعبر عن IgM الخاص بـ ZIKV متبوعًا بالتوسع أثناء هذه العدوى.

"على الرغم من أن نشاط التحييد يُعزى في المقام الأول إلى الأجسام المضادة لنظير IgG، إلا أن IgM قد يلعب دورًا لا يحظى بالتقدير الكافي في مناعة ZIKV... خاصة أثناء الحمل".

يتم تحفيز الخلايا البائية أولاً لإطلاق الإنترلوكين (IL-10)، ثم يتم تثبيط إنتاجها، مما يسمح للخلايا البائية الناضجة بالبقاء على قيد الحياة ولكن مع تقليل عدد الخلايا البائية الساذجة أثناء الحمل. وبما أن الأخيرة تنتج الأجسام المضادة IgM، فإن هذا التحول نحو خلايا الذاكرة وإفراز الأجسام المضادة يشكل صورة IgG وIgM nAbs أثناء الحمل.

الدراسة الحالية، التي ستنشر في مجلة Cell، فحصت التأثيرات المعادلة للأجسام المضادة IgM لدى النساء الحوامل. ضمت المجموعة عشر نساء، ثماني منها مصابات بالعدوى الحادة والآخريات مصابات بعدوى زيكف الثانوية، أي بعد التعرض السابق لفيروس حمى الضنك (DENV).

ماذا أظهرت الدراسة؟

أظهرت النتائج أن جميع النساء المصابات لديهن مستويات عالية من الأجسام المضادة لـ ZIKV طوال فترة الحمل منذ وقت الإصابة. تم العثور على الأجسام المضادة لـ ZIKV IgM في جميع الأشخاص، مع ظهور IgM ثابتًا في أحد الأشخاص بعد 406 يومًا

ووجد الباحثون أيضًا أن ZIKV يتم تحييده جزئيًا بواسطة الأجسام المضادة IgM، مع وجود أعلى نسبة تصل إلى 80% تقريبًا في الشخص الذي أظهر أيضًا أطول ثبات للـ IgM المعادل لـ ZIKV بعد 100 يوم من ظهور الأعراض. ولذلك، فإن تحييد IgM يكون أكثر أهمية في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل مع عدوى ZIKV الأولية أو الثانوية.

ومع ذلك، أظهرت أربع من النساء السبع اللاتي لديهن أجسام مضادة IgM متأخرة قدرة على التعادل لمدة تصل إلى 210 يومًا بعد ظهور الأعراض، وكانت جميعها حالات ثانوية. ومن المثير للاهتمام أن غالبية IgM المتفاعل مع ZIKV لم يكن IgM المعادل لـ ZIKV.

قام الباحثون بفحص مخزون الخلايا البائية من عينات دم الأمهات المصابات.

أدى ذلك إلى تحديد تسعة خطوط منفصلة من الخلايا البائية التي أنتجت أجسامًا مضادة مرتبطة بـ ZIKV في الدم المحيطي للأمهات المصابات بـ ZIKV. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على خطوط الخلايا اللمفاوية البائية (B-LCL) هذه تحتوي على واحد ينتج الجسم المضاد IgM DH1017.IgM في شكل خماسي.

الأجسام المضادة الكتاب الإلكتروني

تجميع لأهم المقابلات والمقالات والأخبار من العام الماضي. تنزيل نسخة مجانية

لقد نضج هذا nAb، كما يتضح من حقيقة أنه خضع لطفرة جسدية. لقد كان محددًا للغاية لـ ZIKV، وغير متفاعل مع الفيروسات المصفرة الأخرى، وأظهر تحييدًا فائق القوة لـ ZIKV. في مقارنة مباشرة مع الأجسام المضادة IgG أحادية النسيلة المعروفة والمعادلة لـ ZIKV، تجاوز نطاق التعادل الأخير بمقدار 8 إلى أكثر من 10000 مرة. يمكن وصف أي جسم مضاد معادل بتركيز مثبط نصف أقصى (IC50) أقل من 10 نانوجرام/مل بأنه فائق الفعالية.

كانت هذه القدرة الفائقة مرتبطة بشكل مباشر بنظير IgM وDH1017 المؤتلف. أظهرت الأجسام المضادة IgG تفاعلات أضعف بكثير مع ZIKV. والجدير بالذكر أن DH1017.IgM لم يُظهر تعزيزًا معتمدًا على الأجسام المضادة (ADE) للعدوى في المختبر، ولم يتفاعل استنساخ الخلية البائية مع المستضدات الذاتية البشرية لتسبب أمراض المناعة الذاتية.

وعندما أُعطي للفئران قبل التعرض لجرعات مميتة من الفيروس، فقد منع تفير الدم بشكل أفضل من الأجسام المضادة IgG. في حين أن جميع الفئران الخاضعة للمراقبة المعرضة للمرض ماتت بسبب العدوى، فإن الفئران التي عولجت بـ DH1017.IgM نجت وأظهرت انخفاضًا في تفير الدم إلى الحد الذي تم اكتشافه. وحتى بنصف الجرعة، نجت جميع الحيوانات، ولكن تم منع تفير الدم بشكل أقل فعالية. وكان الجسم المضاد قابلاً للاكتشاف لمدة تصل إلى أربعة أيام بعد التعرض للفيروس.

مرة أخرى، "يحمي الخماسي DH1017.IgM الخماسي التكافؤ من مرض ZIKV في الفئران ويتحكم في تفير الدم بشكل أكثر كفاءة من مونومر DH1017.IgG ثنائي التكافؤ."

تشير هذه النتائج إلى أن النمط النظيري متعدد التكافؤ لـ IgM هو المسؤول عن قدرة التعادل الفائقة.

يحتوي الفيروس على تماثل خمسة أضعاف مع وحدات بروتين سكري متعددة (E) على السطح. كشفت دراسة إضافية لبنية الجسم المضاد أن “أذرع خماسي DH1017.IgM يمكن أن تنحني نحو سطح الفيروس وأن كل ذراع يمكن أن تتصل بحواتم الوحدات غير المتماثلة المجاورة”. يمنح هذا الوضع عديم التكافؤ للتعرف على المستضد الجسم المضاد IgM ميزة على الاتصال الثنائي الممكن مع الأجسام المضادة IgG.

يمكن أيضًا أن ترتبط الأجسام المضادة IgM بأزواج الحاتمات الموجودة على فيروسات مختلفة وتربطها معًا لتشكل مجاميع. يمكن أن يعمل كلا الوضعين للتعرف على المستضد في وقت واحد.

ما هي الآثار؟

بناءً على نتائج الفئران، يبدو أن DH1017.IgM مرشح جيد للعلاج المناعي ضد ZIKV. مثل الفيروسات المصفرة الأخرى، يحفز فيروس ZIKV الأجسام المضادة IgM المستمرة التي يمكن أن تساعد في تحييد الفيروس خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل.

ويدعم ذلك الملاحظة السابقة التي تفيد بأن عدوى ZIKV في معظم الحالات قد اختفت خلال أسبوعين من الإصابة، ربما بسبب ذروة إنتاج الأجسام المضادة IgM في وقت مبكر والتي تتحكم في الفيروس. وتظهر الدراسة الحالية أن هذا هو الحال أيضًا أثناء الحمل.

يجب أن تدرس الدراسات المستقبلية كيفية ارتباط مستويات IgM بفيريميا مستمرة. في المرأة التي لديها أطول فترة من تفير الدم، بعد الذروة الأولى لنشاط تحييد IgM بعد 14 يومًا من ظهور الأعراض، حدثت الذروة الثانية عند حوالي 70 يومًا، وخلال هذه الفترة ظهر DH1017.IgM. تشير الطفرة الجسدية لهذا الخط الخلوي إلى أنها خلية ذاكرة B تعبر عن IgM، ربما من مجموعة من خلايا الذاكرة B IgM + وخلايا البلازما التي يمكن أن تؤدي إلى ظهور أجسام مضادة IgM المعادلة الخاصة بنظير معين.

يمكن أن يكون نمط التحييد عبر الارتباط بحاتمة رباعية لم يكن معروفًا من قبل أنه تم التعرف عليها بواسطة جسم مضاد قوي معادل. ومع ذلك، فإن هذا النوع من الحاتمة يمثل فئة من الأجسام المضادة IgG mAbs التي تعمل على تحييد فعال. استخدامه بواسطة هذا الجسم المضاد IgM يمكن أن يمنع التغيير المطابق المنشأ لبروتين E ويمنع العدوى.

ترجع القدرة الفائقة لـ DH1017.IgM في المقام الأول إلى ارتباطه متعدد التكافؤ، مما يشير إلى أن الأجسام المضادة IgM قد "تحتل مكانًا وظيفيًا مخصصًا لـ IgM في سياق مسببات الأمراض ذات الهياكل القريبة المتكررة." علاوة على ذلك، يتم تعزيز نشاط DH1017.IgM في وجود المكملات، مما يقلل من خطر ADE.

"من المهم أن الحماية بوساطة DH1017.IgM من تحدي ZIKV المميت في الفئران تلخص الحماية والسيطرة الفيروسية التي تمنحها الأجسام المضادة القوية التي تحيد IgG."

في السيناريو الحالي مع عدم وجود تجارب جارية للقاح ZIKV بسبب الندرة النسبية لهذه العدوى، هناك حاجة ماسة إلى تدخلات آمنة أثناء الحمل لتقليل خطر الإصابة بفيروس ZIKV الخلقي. قد يكون DH1017.IgM إجراءً لسد هذه الفجوة، خاصة وأن IgM، على عكس IgG، لا ينتقل عبر المشيمة، مما يقلل من خطر إصابة الجنين أو ADE في مرحلة الطفولة.

مرجع:

• Singh, T. et al. (2022). Ein in der Schwangerschaft hervorgerufenes Zika-Virus-spezifisches IgM zeigt eine ultrapotente Neutralisation. Zelle. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.023. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01369-1

.