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Los anticuerpos IgM ultrapotentes aislados de una mujer embarazada con el virus del Zika son prometedores como inmunoterapia
La infección por el virus del Zika (ZIKV) es una enfermedad potencialmente teratogénica que provoca que hasta uno de cada siete bebés nacidos de madres infectadas sufra déficits en el desarrollo neurológico. Un nuevo estudio publicado en la revista Cell muestra que algunas madres evitan que sus bebés sufran daños porque desarrollan un anticuerpo neutralizante altamente eficaz. Esto demuestra la importancia de dichos anticuerpos para proteger al feto del virus Zika y al mismo tiempo proporcionar un anticuerpo potencialmente útil para prevenir la infección fetal. Más información: La IgM específica del virus del Zika obtenida durante el embarazo demuestra una neutralización ultrapotente. Crédito de la foto: NIAID Introducción El ZIKV apareció en Estados Unidos...
Los anticuerpos IgM ultrapotentes aislados de una mujer embarazada con el virus del Zika son prometedores como inmunoterapia
La infección por el virus del Zika (ZIKV) es una enfermedad potencialmente teratogénica que provoca que hasta uno de cada siete bebés nacidos de madres infectadas sufra déficits en el desarrollo neurológico. Un nuevo estudio publicado en la revista celúla muestra que algunas madres evitan dañar a sus bebés porque desarrollan un anticuerpo neutralizante altamente eficaz. Esto demuestra la importancia de dichos anticuerpos para proteger al feto del virus Zika y, al mismo tiempo, representan un anticuerpo potencialmente útil para prevenir la infección fetal.
introducción
El ZIKV surgió en las Américas y pronto se demostró que se transmitía verticalmente, lo que dio lugar a que una minoría significativa de bebés afectados nacieran con microcefalia y otras anomalías congénitas. Mientras tanto, incluso en bebés de apariencia normal, hubo una tasa significativa de trastornos del desarrollo neurológico después de la infección materna por ZIKV durante el embarazo varios años antes.
Curiosamente, el ZIKV no suele causar enfermedad en adultos; es el principal responsable de las consecuencias teratogénicas durante el embarazo. Por ejemplo, en Brasil hubo 11.000 casos de microcefalia derivados de un solo brote en 2015-16. Por lo tanto, durante el embarazo se requiere una inmunidad protectora que implique anticuerpos neutralizantes (nAb).
Estudios anteriores informaron principalmente sobre nAbs de la clase de inmunoglobulina G (IgG), aunque los anticuerpos IgM tienen un papel sorprendentemente antiguo en las infecciones por flavivirus como el virus de la fiebre amarilla y el virus del Nilo Occidental. Esto se basa en el concepto convencional de que durante la fase aguda de la infección se forman temporalmente anticuerpos IgM, que consisten en anticuerpos de baja afinidad sin capacidad neutralizante. Sin embargo, esto contradice los anticuerpos IgM neutralizantes tempranos en tales infecciones.
Los anticuerpos IgM son pentamérica y se unen a cinco veces más epítopos que los anticuerpos IgG. Se aprovechan las estructuras repetitivas densamente empaquetadas de estos virus, lo que permite que los receptores de células B se unan a los anticuerpos IgM en proporciones multivalentes. Esto a su vez favorece la estimulación de las células B y la selección clonal de anticuerpos.
El resultado son anticuerpos IgM específicos contra el ZIKV después de varios años, a diferencia de la vida media de cinco días de la IgM en casos normales. Esto sugiere una selección de células B que expresan IgM específica del ZIKV seguida de una expansión durante dicha infección.
"Aunque la actividad neutralizante se atribuye principalmente a los anticuerpos del isotipo IgG, la IgM puede desempeñar un papel subestimado en la inmunidad al ZIKV... particularmente durante el embarazo".
Primero se estimula a las células B para que liberen interleucina (IL-10), luego se suprime su producción, lo que permite que las células B maduras sobrevivan pero reduce la cantidad de células B vírgenes durante el embarazo. Dado que estos últimos producen anticuerpos IgM, este cambio hacia células secretoras de anticuerpos y de memoria da forma al perfil de los nAb IgG e IgM durante el embarazo.
El estudio actual, que se publicará en Cell, examinó los efectos neutralizantes de los anticuerpos IgM en mujeres embarazadas. La cohorte incluyó a diez mujeres, ocho con infección aguda y las otras con infección secundaria por ZIKV, es decir, después de una exposición previa al virus del dengue (DENV).
¿Qué mostró el estudio?
Los resultados muestran que todas las mujeres infectadas tenían niveles elevados de anticuerpos anti-ZIKV durante todo el embarazo desde el momento de la infección. Se encontró IgM anti-ZIKV en todos los sujetos, y un sujeto mostró IgM persistente después de 406 días.
Los investigadores también encontraron que el ZIKV es parcialmente neutralizado por anticuerpos IgM, y el porcentaje más alto (~80%) se encontró en un sujeto que también mostró la persistencia más prolongada de IgM neutralizante del ZIKV 100 días después del inicio de los síntomas. Por lo tanto, la neutralización de IgM es más importante en el primer trimestre del embarazo con infección primaria o secundaria por ZIKV.
Sin embargo, cuatro de las siete mujeres con anticuerpos IgM tardíos mostraron capacidad neutralizante hasta 210 días después del inicio de los síntomas, todos ellos casos secundarios. Curiosamente, la mayoría de las IgM reactivas al ZIKV no eran IgM neutralizantes del ZIKV.
Los investigadores examinaron los repertorios de células B de muestras de sangre de madres infectadas.
Esto llevó a la identificación de nueve líneas de células B distintas que producían anticuerpos de unión al ZIKV en la sangre periférica de madres infectadas por el ZIKV. Además, se descubrió que estas líneas celulares de linfoblastoides B (B-LCL) contenían una que producía el anticuerpo IgM DH1017.IgM en forma pentamérica.
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Este nAb había madurado, como lo demuestra el hecho de que había sufrido una mutación somática. Fue muy específico para el ZIKV, no reaccionó a otros flavivirus y mostró una neutralización ultrapotente del ZIKV. En comparación directa con los conocidos anticuerpos monoclonales IgG (mAb) que neutralizan el ZIKV, su rango de neutralización superó a estos últimos entre 8 y más de 10.000 veces. Cualquier anticuerpo neutralizante con una concentración inhibidora la mitad de la máxima (CI50) inferior a 10 ng/ml puede describirse como ultrapotente.
Esta ultrapotencia estaba directamente relacionada con su isotipo IgM y DH1017 recombinante. Los anticuerpos IgG mostraron interacciones mucho más débiles con el ZIKV. En particular, DH1017.IgM no mostró una mejora dependiente de anticuerpos (ADE) de la infección in vitro, ni el clon de células B reaccionó con autoantígenos humanos para causar enfermedad autoinmune.
Cuando se administró a ratones antes de la exposición a dosis letales del virus, previno la viremia mejor que los anticuerpos IgG. Si bien todos los ratones de control expuestos murieron a causa de la infección, los tratados con DH1017.IgM sobrevivieron y mostraron una reducción de la viremia hasta el límite de detección. Incluso con la mitad de la dosis, todos los animales sobrevivieron, pero la viremia se previno de forma menos eficaz. El anticuerpo fue detectable hasta cuatro días después de la exposición al virus.
Nuevamente, “el pentámero decavalente DH1017.IgM protege contra la enfermedad por ZIKV en ratones y controla la viremia de manera más eficiente que el monómero bivalente DH1017.IgG”.
Estos resultados indican que el isotipo multivalente de IgM es responsable de la capacidad de neutralización superior.
El virus tiene simetría quíntuple con múltiples unidades de glicoproteína de ectodominio (E) en la superficie. Un estudio más detallado de la estructura del anticuerpo reveló que “los brazos del pentámero DH1017.IgM pueden doblarse hacia la superficie del virus y que cada brazo puede contactar con los epítopos de unidades asimétricas vecinas”. Este modo decavalente de reconocimiento de antígenos le da al anticuerpo IgM una ventaja sobre el posible contacto bivalente con los anticuerpos IgG.
Los anticuerpos IgM también pueden unirse a pares de epítopos en diferentes viriones y entrecruzarlos para formar agregados. Ambos modos de reconocimiento de antígenos pueden funcionar simultáneamente.
¿Cuáles son los efectos?
Según los hallazgos en ratones, DH1017.IgM parece ser un buen candidato para la inmunoterapia contra el ZIKV. Al igual que otros flavivirus, el ZIKV induce anticuerpos IgM persistentes que podrían ayudar a neutralizar el virus dentro de los primeros tres meses de embarazo.
Esto está respaldado por la observación anterior de que en la mayoría de los casos la infección por ZIKV desapareció dentro de las dos semanas posteriores a la infección, probablemente debido a la producción máxima temprana de anticuerpos IgM que controlan el virus. El estudio actual muestra que esto también ocurre durante el embarazo.
Los estudios futuros deberían examinar cómo los niveles de IgM se relacionan con la viremia persistente. En la mujer con el período más largo de viremia, después del primer pico de actividad neutralizante de IgM 14 días después del inicio de los síntomas, se produjo un segundo pico aproximadamente a los 70 días, tiempo durante el cual apareció DH1017.IgM. La mutación somática de esta línea celular sugiere que se trata de una célula B de memoria que expresa IgM, tal vez de un conjunto de células B de memoria IgM+ y células plasmáticas que pueden dar lugar a anticuerpos IgM neutralizantes específicos de isotipo.
El modo de neutralización podría ser mediante la unión a un epítopo cuaternario que no se sabía previamente que fuera reconocido por un anticuerpo neutralizante fuerte. Sin embargo, este tipo de epítopo marca una clase de mAb IgG potentemente neutralizantes. Su uso por parte de este anticuerpo IgM podría prevenir el cambio conformacional fusogénico de la proteína E e inhibir la infección.
La ultrapotencia de DH1017.IgM se debe principalmente a su unión multivalente, lo que sugiere que los anticuerpos IgM pueden "ocupar un nicho funcional reservado para IgM en el contexto de patógenos con estructuras proximales repetitivas". Además, la actividad de DH1017.IgM aumenta en presencia de complemento, lo que reduce aún más el riesgo de ADE.
"Es importante destacar que la protección mediada por DH1017.IgM contra la exposición letal al ZIKV en ratones recapitula la protección y el control viral conferidos por potentes anticuerpos neutralizantes de IgG".
En el escenario actual, sin ensayos de vacuna contra el ZIKV en curso debido a la relativa rareza de esta infección, se necesitan con urgencia intervenciones seguras durante el embarazo para reducir el riesgo de ZIKV congénito. DH1017.IgM puede ser una medida para cerrar esta brecha, especialmente porque la IgM, a diferencia de la IgG, no se transmite a través de la placenta, lo que reduce el riesgo de lesión fetal o EAM en la infancia.
Referencia:
- Singh, T. et al. (2022). Ein in der Schwangerschaft hervorgerufenes Zika-Virus-spezifisches IgM zeigt eine ultrapotente Neutralisation. Zelle. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.023. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01369-1
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