Les anticorps IgM ultrapuissants isolés d’une femme enceinte atteinte du virus Zika sont prometteurs en tant qu’immunothérapie

Les anticorps IgM ultrapuissants isolés d’une femme enceinte atteinte du virus Zika sont prometteurs en tant qu’immunothérapie

L’infection par le virus Zika (ZIKV) est une maladie potentiellement tératogène qui entraîne des déficits neurodéveloppementaux chez un nourrisson sur sept né de mères infectées. Une nouvelle étude publiée dans la revue cellule montre que certaines mères évitent de blesser leur bébé car celui-ci développe un anticorps neutralisant très efficace. Cela démontre l’importance de ces anticorps dans la protection du fœtus contre le virus Zika tout en représentant également un anticorps potentiellement utile dans la prévention de l’infection fœtale.

Apprendre: Une IgM spécifique du virus Zika obtenue pendant la grossesse montre une neutralisation ultrapuissante. Crédit photo : NIAID

introduction

Le ZIKV est apparu dans les Amériques et s'est rapidement révélé être transmis verticalement, ce qui a entraîné la naissance d'une minorité significative de nourrissons affectés avec une microcéphalie et d'autres anomalies congénitales. Pendant ce temps, même chez les nourrissons d’apparence normale, il y avait un taux significatif de troubles du développement neurologique après une infection maternelle par le ZIKV pendant la grossesse plusieurs années plus tôt.

Il est intéressant de noter que le ZIKV ne provoque généralement pas de maladie chez les adultes ; elle est principalement responsable de conséquences tératogènes au cours de la grossesse. Par exemple, au Brésil, il y a eu 11 000 cas de microcéphalie résultant d’une seule épidémie en 2015-2016. Par conséquent, une immunité protectrice impliquant des anticorps neutralisants (nAb) est nécessaire pendant la grossesse.

Des études antérieures ont principalement porté sur les nAb de la classe des immunoglobulines G (IgG), bien que les anticorps IgM jouent un rôle étonnamment ancien dans les infections à flavivirus telles que le virus de la fièvre jaune et le virus du Nil occidental. Ceci est basé sur le concept conventionnel selon lequel des anticorps IgM se forment temporairement pendant la phase aiguë de l’infection et sont constitués d’anticorps de faible affinité sans capacité neutralisante. Cependant, cela dément les anticorps IgM neutralisants précoces dans de telles infections.

Les anticorps IgM sont pentamères et se lient à cinq fois plus d’épitopes que les anticorps IgG. Les structures répétitives densément compactées de ces virus sont exploitées, permettant aux récepteurs des cellules B d'être liés par les anticorps IgM dans des rapports multivalents. Cela favorise à son tour la stimulation des lymphocytes B et la sélection clonale des anticorps.

Le résultat est des anticorps IgM spécifiques contre le ZIKV après plusieurs années, contrairement à la demi-vie de cinq jours des IgM dans les cas normaux. Ceci suggère une sélection de cellules B exprimant des IgM spécifiques du ZIKV, suivie d'une expansion au cours d'une telle infection.

« Bien que l’activité neutralisante soit principalement attribuée aux anticorps isotypes IgG, les IgM pourraient jouer un rôle sous-estimé dans l’immunité contre le ZIKV… en particulier pendant la grossesse. »

Les lymphocytes B sont d’abord stimulés pour libérer de l’interleukine (IL-10), puis leur production est supprimée, permettant aux lymphocytes B matures de survivre mais réduisant le nombre de lymphocytes B naïfs pendant la grossesse. Étant donné que ces derniers produisent des anticorps IgM, ce déplacement vers des cellules mémoire et sécrétant des anticorps façonne le profil des nAb IgG et IgM pendant la grossesse.

L'étude actuelle, qui sera publiée dans Cell, a examiné les effets neutralisants des anticorps IgM chez les femmes enceintes. La cohorte comprenait dix femmes, huit avec une infection aiguë et les autres avec une infection secondaire au ZIKV, c'est-à-dire après une exposition antérieure au virus de la dengue (DENV).

Qu’a montré l’étude ?

Les résultats montrent que toutes les femmes infectées présentaient des taux élevés d’anticorps anti-ZIKV tout au long de leur grossesse, à compter du moment de l’infection. Des IgM anti-ZIKV ont été trouvées chez tous les sujets, un sujet présentant des IgM persistantes après 406 jours.

Les chercheurs ont également découvert que le ZIKV est partiellement neutralisé par les anticorps IgM, le pourcentage le plus élevé étant d’environ 80 % chez un sujet qui a également montré la plus longue persistance des IgM neutralisant le ZIKV, 100 jours après l’apparition des symptômes. Par conséquent, la neutralisation des IgM est plus importante au cours du premier trimestre de la grossesse en cas d’infection primaire ou secondaire par le ZIKV.

Cependant, quatre des sept femmes présentant des anticorps IgM tardifs ont montré une capacité neutralisante jusqu'à 210 jours après l'apparition des symptômes, qui étaient toutes des cas secondaires. Il est intéressant de noter que la majorité des IgM réactives au ZIKV n’étaient pas des IgM neutralisant le ZIKV.

Les chercheurs ont examiné les répertoires de lymphocytes B à partir d’échantillons de sang de mères infectées.

Cela a conduit à l’identification de neuf lignées de cellules B distinctes produisant des anticorps se liant au ZIKV dans le sang périphérique des mères infectées par le ZIKV. De plus, ces lignées cellulaires lymphoblastoïdes B (B-LCL) en contenaient une qui produisait l’anticorps IgM DH1017.IgM sous une forme pentamère.

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Ce nAb avait mûri, comme le montre le fait qu'il avait subi une mutation somatique. Il était hautement spécifique du ZIKV, insensible aux autres flavivirus et présentait une neutralisation ultrapuissante du ZIKV. En comparaison directe avec les anticorps monoclonaux IgG (mAb) neutralisants du ZIKV connus, sa plage de neutralisation dépassait cette dernière de 8 à plus de 10 000 fois. Tout anticorps neutralisant ayant une concentration inhibitrice demi-maximale (CI50) inférieure à 10 ng/ml peut être décrit comme ultrapuissant.

Cette ultrapuissance était directement liée à son isotype IgM et au DH1017 recombinant. Les anticorps IgG ont montré des interactions beaucoup plus faibles avec le ZIKV. Notamment, DH1017.IgM n’a pas montré d’amélioration dépendante des anticorps (ADE) de l’infection in vitro, et le clone de lymphocytes B n’a pas non plus réagi avec les autoantigènes humains pour provoquer une maladie auto-immune.

Lorsqu’il est administré à des souris avant l’exposition à des doses mortelles du virus, il prévient mieux la virémie que les anticorps IgG. Alors que toutes les souris témoins exposées sont mortes de l’infection, celles traitées avec DH1017.IgM ont survécu et ont montré une réduction de la virémie jusqu’à la limite de détection. Même à la moitié de la dose, tous les animaux ont survécu, mais la virémie a été évitée de manière moins efficace. L’anticorps était détectable jusqu’à quatre jours après l’exposition au virus.

Encore une fois, « le pentamère décavalent DH1017.IgM protège contre la maladie ZIKV chez la souris et contrôle la virémie plus efficacement que le monomère bivalent DH1017.IgG ».

Ces résultats indiquent que l'isotype multivalent des IgM est responsable de la capacité de neutralisation supérieure.

Le virus a une symétrie quintuple avec plusieurs unités glycoprotéiques d’ectodomaine (E) à la surface. Une étude plus approfondie de la structure de l’anticorps a révélé que « les bras du pentamère DH1017.IgM peuvent se plier vers la surface du virus et que chaque bras peut entrer en contact avec les épitopes des unités asymétriques voisines ». Ce mode décavalent de reconnaissance de l'antigène confère à l'anticorps IgM un avantage par rapport au contact bivalent possible avec les anticorps IgG.

Les anticorps IgM peuvent également se lier à des paires d’épitopes sur différents virions et les réticuler pour former des agrégats. Les deux modes de reconnaissance des antigènes peuvent fonctionner simultanément.

Quels sont les effets ?

D'après les résultats obtenus chez la souris, le DH1017.IgM semble être un bon candidat pour l'immunothérapie contre le ZIKV. Comme les autres flavivirus, le ZIKV induit des anticorps IgM persistants qui pourraient aider à neutraliser le virus au cours des trois premiers mois de grossesse.

Ceci est corroboré par l’observation précédente selon laquelle, dans la plupart des cas, l’infection par le ZIKV a disparu dans les deux semaines suivant l’infection, probablement en raison d’un pic précoce de production d’anticorps IgM qui contrôlent le virus. L’étude actuelle montre que c’est également le cas pendant la grossesse.

Les études futures devraient examiner le lien entre les niveaux d’IgM et la virémie persistante. Chez la femme présentant la période de virémie la plus longue, après le premier pic d’activité neutralisante des IgM 14 jours après l’apparition des symptômes, un deuxième pic s’est produit à environ 70 jours, période pendant laquelle DH1017.IgM est apparue. La mutation somatique de cette lignée cellulaire suggère qu’il s’agit d’une cellule B mémoire exprimant l’IgM, peut-être à partir d’un pool de cellules B mémoire IgM+ et de plasmocytes pouvant donner naissance à des anticorps IgM neutralisants spécifiques à un isotype.

Le mode de neutralisation pourrait se faire par liaison à un épitope quaternaire dont on ne savait pas auparavant qu'il était reconnu par un anticorps neutralisant puissant. Cependant, ce type d’épitope marque une classe d’AcM IgG puissamment neutralisants. Son utilisation par cet anticorps IgM pourrait empêcher le changement conformationnel fusogène de la protéine E et inhiber l'infection.

L’ultrapuissance du DH1017.IgM est principalement due à sa liaison multivalente, ce qui suggère que les anticorps IgM pourraient « occuper une niche fonctionnelle réservée aux IgM dans le contexte d’agents pathogènes dotés de structures proximales répétitives ». De plus, l'activité du DH1017.IgM est renforcée en présence de complément, réduisant encore davantage le risque d'ADE.

« Il est important de noter que la protection médiée par le DH1017.IgM contre la provocation mortelle du ZIKV chez la souris récapitule la protection et le contrôle viral conférés par de puissants anticorps neutralisant les IgG. »

Dans le scénario actuel, sans essais de vaccin contre le ZIKV en cours en raison de la rareté relative de cette infection, des interventions sans risque pendant la grossesse sont nécessaires de toute urgence pour réduire le risque de ZIKV congénital. DH1017.IgM peut être une mesure pour combler cette lacune, d'autant plus que les IgM, contrairement aux IgG, ne sont pas transmises à travers le placenta, réduisant ainsi le risque de blessure fœtale ou d'ADE pendant la petite enfance.

Référence:

• Singh, T. et al. (2022). Ein in der Schwangerschaft hervorgerufenes Zika-Virus-spezifisches IgM zeigt eine ultrapotente Neutralisation. Zelle. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.023. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01369-1

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