Anticorpii IgM ultrapotenți izolați de la o femeie însărcinată cu virusul Zika sunt promițători ca imunoterapie

Anticorpii IgM ultrapotenți izolați de la o femeie însărcinată cu virusul Zika sunt promițători ca imunoterapie

Infecția cu virusul Zika (ZIKV) este o boală potențial teratogenă care face ca până la unul din șapte copii născuți din mame infectate să sufere de deficite de neurodezvoltare. Un nou studiu publicat în jurnal celulă arată că unele mame evită rănirea bebelușilor, deoarece dezvoltă un anticorp neutralizant extrem de eficient. Acest lucru demonstrează importanța unor astfel de anticorpi în protejarea fătului de virusul Zika, reprezentând, de asemenea, un anticorp potențial util în prevenirea infecției fetale.

Învăţa: O IgM specifică virusului Zika produsă în timpul sarcinii arată neutralizare ultrapotentă. Credit foto: NIAID

introducere

ZIKV a apărut în America și s-a dovedit în curând a fi transmis pe verticală, ceea ce a dus la o minoritate semnificativă de sugari afectați născuți cu microcefalie și alte anomalii congenitale. Între timp, chiar și la sugarii cu aspect normal, a existat o rată semnificativă de tulburări de neurodezvoltare după infecția maternă cu ZIKV în timpul sarcinii cu câțiva ani mai devreme.

Interesant este că ZIKV nu provoacă de obicei boală la adulți; este responsabil în principal de consecințele teratogene în timpul sarcinii. De exemplu, în Brazilia au existat 11.000 de cazuri de microcefalie provenite dintr-un singur focar în 2015-16. Prin urmare, în timpul sarcinii este necesară imunitatea protectoare care implică anticorpi neutralizanți (nAb).

Studiile anterioare au raportat în principal asupra nAbs din clasa imunoglobulinei G (IgG), deși anticorpii IgM au un rol surprinzător de lungă durată în infecțiile cu flavivirus, cum ar fi virusul febrei galbene și infecțiile cu virusul West Nile. Aceasta se bazează pe conceptul convențional conform căruia anticorpii IgM se formează temporar în timpul fazei acute a infecției, care constau din anticorpi cu afinitate scăzută fără capacitate de neutralizare. Cu toate acestea, acest lucru infirmă anticorpii IgM de neutralizare precoce în astfel de infecții.

Anticorpii IgM sunt pentamerici și se leagă la de cinci ori mai mulți epitopi decât anticorpii IgG. Structurile repetate dens împachetate ale acestor virusuri sunt exploatate, permițând receptorilor de celule B să fie legați de anticorpii IgM în rapoarte multivalente. Aceasta, la rândul său, favorizează stimularea celulelor B și selecția clonală a anticorpilor.

Rezultatul sunt anticorpi IgM specifici împotriva ZIKV după câțiva ani, spre deosebire de timpul de înjumătățire de cinci zile al IgM în cazuri normale. Aceasta sugerează selecția celulelor B care exprimă IgM specifice ZIKV, urmată de expansiune în timpul unei astfel de infecții.

„Deși activitatea de neutralizare este atribuită în primul rând anticorpilor izotip IgG, IgM poate juca un rol subapreciat în imunitatea ZIKV... în special în timpul sarcinii.”

Celulele B sunt mai întâi stimulate să elibereze interleukină (IL-10), apoi producția lor este suprimată, permițând celulelor B mature să supraviețuiască, dar reducând numărul de celule B naive în timpul sarcinii. Deoarece acestea din urmă produc anticorpi IgM, această schimbare către celulele care secretă memorie și anticorpi modelează profilul IgG și IgM nAb în timpul sarcinii.

Studiul actual, care urmează să fie publicat în Cell, a examinat efectele neutralizante ale anticorpilor IgM la femeile însărcinate. Cohorta a inclus zece femei, opt cu infecție acută și celelalte cu infecție secundară cu ZIKV, adică după expunerea anterioară la virusul dengue (DENV).

Ce a arătat studiul?

Rezultatele arată că toate femeile infectate au avut niveluri ridicate de anticorpi anti-ZIKV pe tot parcursul sarcinii din momentul infecției. IgM anti-ZIKV a fost găsit la toți subiecții, un subiect prezentând IgM persistente după 406 zile

Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că ZIKV este parțial neutralizat de anticorpii IgM, cu cel mai mare procent de ~80% găsit la un subiect care a arătat, de asemenea, cea mai lungă persistență a IgM care neutralizează ZIKV la 100 de zile după debutul simptomelor. Prin urmare, neutralizarea IgM este cea mai importantă în primul trimestru de sarcină cu infecție primară sau secundară cu ZIKV.

Cu toate acestea, patru dintre cele șapte femei cu anticorpi IgM tardivi au prezentat capacitate de neutralizare până la 210 zile de la debutul simptomelor, toate fiind cazuri secundare. Interesant, majoritatea IgM reactive la ZIKV nu au fost IgM de neutralizare a ZIKV.

Cercetătorii au examinat repertorii de celule B din probele de sânge ale mamelor infectate.

Acest lucru a condus la identificarea a nouă linii de celule B separate care au produs anticorpi care leagă ZIKV în sângele periferic al mamelor infectate cu ZIKV. În plus, s-a descoperit că aceste linii celulare B-limfoblastoide (B-LCL) conțin una care a produs anticorpul IgM DH1017.IgM într-o formă pentameră.

Anticorpi de carte electronică

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

Acest nAb s-a maturizat, după cum arată faptul că a suferit o mutație somatică. A fost foarte specific pentru ZIKV, nereactiv la alte flavivirusuri și a arătat o neutralizare ultrapotentă a ZIKV. În comparație directă cu anticorpii monoclonali IgG de neutralizare a ZIKV cunoscuți (mAbs), intervalul de neutralizare a depășit-o pe cei din urmă cu 8 până la peste 10.000 de ori. Orice anticorp neutralizant cu o concentrație inhibitoare semi-maximală (IC50) mai mică de 10 ng/ml poate fi descris drept ultrapotent.

Această ultrapotență a fost direct legată de izotipul său IgM și de DH1017 recombinant. Anticorpii IgG au prezentat interacțiuni mult mai slabe cu ZIKV. În special, DH1017.IgM nu a prezentat o îmbunătățire dependentă de anticorpi (ADE) a infecției in vitro și nici clona de celule B nu a reacționat cu autoantigenele umane pentru a provoca boli autoimune.

Când a fost administrat șoarecilor înainte de expunerea la doze letale ale virusului, a prevenit viremia mai bine decât anticorpii IgG. În timp ce toți șoarecii martor expuși au murit din cauza infecției, cei tratați cu DH1017.IgM au supraviețuit și au prezentat o reducere a viremiei până la limita de detectare. Chiar și la jumătate din doză, toate animalele au supraviețuit, dar viremia a fost prevenită mai puțin eficient. Anticorpul a fost detectabil până la patru zile după expunerea la virus.

Din nou, „pentamerul decavalent DH1017.IgM protejează împotriva bolii ZIKV la șoareci și controlează viremia mai eficient decât monomerul bivalent DH1017.IgG”.

Aceste rezultate indică faptul că izotipul multivalent al IgM este responsabil pentru capacitatea superioară de neutralizare.

Virusul are o simetrie de cinci ori cu unități multiple de glicoproteine ​​ectodomenii (E) la suprafață. Un studiu suplimentar al structurii anticorpului a arătat că „brațele pentamerului DH1017.IgM se pot îndoi spre suprafața virusului și că fiecare braț poate intra în contact cu epitopii unităților asimetrice învecinate”. Acest mod decavalent de recunoaștere a antigenului conferă anticorpului IgM un avantaj față de contactul bivalent posibil cu anticorpii IgG.

Anticorpii IgM se pot lega, de asemenea, la perechile de epitopi pe diferiți virioni și le pot lega încrucișați pentru a forma agregate. Ambele moduri de recunoaștere a antigenului pot funcționa simultan.

Care sunt efectele?

Pe baza constatărilor la șoarece, DH1017.IgM pare a fi un bun candidat pentru imunoterapie împotriva ZIKV. Ca și alți flavivirusuri, ZIKV induce anticorpi IgM persistenti care ar putea ajuta la neutralizarea virusului în primele trei luni de sarcină.

Acest lucru este susținut de observația anterioară conform căreia, în majoritatea cazurilor, infecția cu ZIKV a dispărut în două săptămâni de la infecție, probabil datorită producției de vârf precoce de anticorpi IgM care controlează virusul. Studiul actual arată că acesta este cazul și în timpul sarcinii.

Studiile viitoare ar trebui să examineze modul în care nivelurile de IgM sunt legate de viremia persistentă. La femeia cu cea mai lungă perioadă de viremie, după primul vârf de activitate de neutralizare a IgM la 14 zile de la debutul simptomelor, a apărut un al doilea vârf la ~70 de zile, timp în care a apărut DH1017.IgM. Mutația somatică a acestei linii celulare sugerează că este o celulă de memorie B care exprimă IgM, poate dintr-un grup de celule B de memorie IgM+ și celule plasmatice care pot da naștere la anticorpi IgM neutralizanți specifici izotipului.

Modul de neutralizare ar putea fi prin legarea la un epitop cuaternar care nu este cunoscut anterior ca fiind recunoscut de un anticorp neutralizant puternic. Cu toate acestea, acest tip de epitop marchează o clasă de anticorpi monoclonali IgG cu neutralizare puternică. Utilizarea sa de către acest anticorp IgM ar putea preveni modificarea conformațională fusogenă a proteinei E și ar putea inhiba infecția.

Ultrapotența DH1017.IgM se datorează în primul rând legării sale multivalente, sugerând că anticorpii IgM pot „ocupa o nișă funcțională rezervată IgM în contextul agenților patogeni cu structuri proximale repetitive”. În plus, activitatea DH1017.IgM este îmbunătățită în prezența complementului, reducând și mai mult riscul de ADE.

„Important, protecția mediată de DH1017.IgM împotriva provocării letale cu ZIKV la șoareci recapitulează protecția și controlul viral conferite de anticorpii puternici de neutralizare a IgG.”

În scenariul actual, fără studii de vaccin ZIKV în curs, din cauza rarității relative a acestei infecții, sunt necesare urgent intervenții sigure pentru sarcină pentru a reduce riscul de ZIKV congenital. DH1017.IgM poate fi o măsură pentru a reduce acest decalaj, mai ales că IgM, spre deosebire de IgG, nu se transmite prin placentă, reducând riscul de leziuni fetale sau ADE în copilărie.

Referinţă:

• Singh, T. et al. (2022). Ein in der Schwangerschaft hervorgerufenes Zika-Virus-spezifisches IgM zeigt eine ultrapotente Neutralisation. Zelle. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.023. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01369-1

.