Forskere kortlægger neurale veje, der fører til opkastning efter at have spist forurenet mad

Forskere kortlægger neurale veje, der fører til opkastning efter at have spist forurenet mad

I de fleste tilfælde kan tilstedeværelsen af ​​toksiner i maden forårsage kvalme og opkastning. Disse er fysiske forsvar, der har til formål at minimere varigheden af ​​eksponeringen for toksinet. De veje, hvormed hjernen detekterer tilstedeværelsen af ​​sådanne toksiner og synkroniserer forskellige forsvarsmekanismer, er stadig dårligt forstået.

Lære: Tarm-hjerne-aksen for toksin-inducerede forsvarsreaktioner.Fotokredit: Drawlab19 / Shutterstuck.com

En ny celle Tidsskriftsartikel beskriver et system, hvorved tarm-hjerne-baner koordinerer med hjernekredsløb for at udløse disse forsvarsreaktioner. Dette involverer et sæt neuroner kaldet Htr3a+, der virker på det dorsale vagale kompleks (DVC) for at forårsage gagging og refleks undgåelse af visse smage.

Undersøgelsens resultater tyder på, at disse reaktioner udløses af både kemoterapi og madforgiftning, hvor disse toksiner virker gennem et fælles sæt kredsløb.

indledning

Gagging og opkastning involverer motoriske reaktioner, der udløses refleksivt, selvom de initieres af hjernen. Disse er ledsaget af en følelse af kvalme, og hjælper dermed personen med at identificere det giftige stof for at undgå det i fremtiden. Dette fænomen er kendt som conditioned taste avoidance (CFA).

Kvalme og opkastning er de mest almindelige bivirkninger ved kemoterapi. Dette har ført til intensiv forskning i den mekanisme, hvorved disse reaktioner opstår. Nogle undersøgelser har foreslået en tarm-hjerne-akse som den underliggende årsag til begge reaktioner, når kroppen udsættes for et enterotoksin eller kemoterapi.

Vagotomi samt brug af blokkere af 5-hydroxytryptamin 3-receptoren (5-HT3R) og neurokinin 1-receptoren (NK1R) forhindrer med succes både opkastning og kvalme. Dette efterlader dog flere spørgsmål ubesvarede, herunder de involverede celler, deres projektioner og molekylære signaler, der medierer denne reaktion.

Om at studere

Den nuværende undersøgelse bruger laboratoriemus til at besvare sådanne spørgsmål. Selvom mus ikke viser en opkastningsreaktion på opkastningsmidler, kan de udvise betinget smagundgåelse og ser ud til at kneble, hvilket gør dem til en passende dyremodel.

Mus blev udsat for stafylokokk enterotoksin A (SEA), som forårsager madforgiftning og opkastning. Dette har vist sig at udløse en ejendommelig mundåbningsreaktion, der varer omkring fem gange længere, såvel som en bredere forlængelse af kæben end spontane reaktioner. Dette lignede en kvælningslignende adfærd og blev ledsaget af synkrone elektromyografiske fund af mellemgulvet og mavemusklerne.

Selvom disse er henholdsvis inspiratoriske og ekspiratoriske reaktioner, viste de samtidige udbrud af aktivitet, i modsætning til den vekslende aktivitet, der er typisk for normal vejrtrækning hos mus. Ydermere, under denne muskelaktion viste mellemgulvet mere robust og hurtig aktivitet under åbningsfasen end under mundlukningsfasen, hvilket understøtter hypotesen om, at det er en form for kvælningsadfærd.

SEA inducerede også CFA i mus, med både CFA og opkastning reduceret af granisetron, en 5HT3R-antagonist, og CP-99994, en NK1R-blokker. Dette tyder på, at SEA virker gennem kredsløb, der involverer disse receptorer.

Studieresultater

Som tidligere forskning antydede, fandt forskerne ud af, at vagusnerven medierer opkastning som reaktion på toksiner. Ydermere reducerede skæring af de diafragmatiske grene af vagusnerven på begge sider signifikant både gagging og CFA hos mus.

E-bog antistoffer

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Ved hjælp af genetiske mærkningsmetoder blev en population af Hrt3a+ neuroner identificeret. Disse vagale sensoriske neuroner bærer signaler udløst af toksiner, når de møder enterochromaffinceller. Disse signaler når til sidst Tac1+ neuroner i DVC.

Kemogenetisk inaktivering af DVC-neuroner forårsagede reduceret kvælning som reaktion på SEA. Disse resultater tyder på tilstedeværelsen af ​​en tarm-hjerne-akse, der medierer SEA-induceret opkastning og CFA.

Over en tredjedel af DVC Tac1+ neuroner blev aktiveret af SEA. Disse neuroner er kendt for at producere neurotransmittere såsom glutamat og specifikke Tac1+-kodede neuropeptider.

Specifikke Tac1+-kodede neuropeptider binder til NK1R, et vigtigt opkastningssignal, der understøtter teorien om, at disse proteiner, ligesom glutamat, er nøglen til kvalme og opkastning, når dyret udsættes for SEA. Dette er ikke blevet fundet med andre DVC-neuroner eller andre emetiske midler såsom lithiumchlorid.

En lang vej med en enkelt synapse blev fundet direkte at forbinde Tac1+ neuroner med specifikke Hrt3a+ vagale sensoriske neuroner på samme side og flere hjerneområder. Disse vagale neuroner ser ud til at reagere på 5-HT fra enterochromaffincellerne, med nerveenderne af 5-HT i umiddelbar nærhed af enterochromaffincellerne. Endvidere medierer enterokromaffincellerne sandsynligvis et selektivt respons på SEA.

Dette Tac1+-Hrt3a+-enterochromaffin-kredsløb danner tarm-hjerne-vejen, der medierer defensiv kvalme, opkastning og opkastning som reaktion på SEA. Tac1+ neuroner bestemmer, hvor lang og intens hver kvælningsbevægelse er som reaktion på signaler transmitteret af Hrt3a+ vagale sensoriske neuroner i tarmen.

Stimulering af disse neuroner ved optogenetiske signaler resulterede i en kvælningslignende adfærd på en dosisafhængig måde. Dette blev bekræftet af kemogenetisk aktivering, der førte til CFA.

"Disse data tyder på, at aktivering af Tac1+ DVC-neuroner er tilstrækkelig til at udløse forsvarsreaktioner hos mus."

DVC-neuroner projicerer til forskellige områder af hjernen afhængigt af deres placering i DVC. Som et resultat forårsagede forskellige undergrupper selektiv retching eller CFA som svar på SEA.

Faktisk bekræftede kemogenetisk aktivering, at hver af disse responser var selektiv for en specifik undergruppe. Disse er repræsenteret af henholdsvis Tac1+ DVC-rVRG- og DVC-LPB-signalvejene.

Den første af disse kan skyldes rekruttering af respiratoriske neuroner, som efterfølgende fører til gag-lignende reaktioner. Den anden kan involvere CGRP+ neuroner, der medierer betinget smagsaversion (CTA) læring, og derved forårsager CFA.

Tac1+-neuroner ser også ud til at bidrage til kemoterapi-inducerede choke-lignende og CFA-responser med den samme responsselektivitet observeret for forskellige neuronundergrupper efter intraperitoneal injektion af kemoterapilægemidlet doxorubicin.

Interessant nok foreslog in vitro-eksperimenter indirekte aktivering af tarm-hjerne-cirkulationen af ​​SEA og doxorubicin, da direkte eksponering for disse toksiner ikke aktiverede nasogastriske (NG) eller enterochromaffinceller. Toksinerne ser ud til at virke ved at fremkalde inflammation, som forårsager frigivelsen af ​​interleukin 33 (IL-33). Dette alarmin-molekyle binder sig til dets receptor på enterochromaffin-cellerne og forårsager derved 5HT-frigivelse, som stimulerer de vagale sanseceller.

Hvad er virkningerne?

Den aktuelle undersøgelse rapporterer eksistensen af ​​en tarm-hjerne-signalvej, der medierer toksin-induceret opkastning og kvalme gennem to forskellige hjernekredsløbssystemer hos mus. Ved at udstøde mad fra maven beskytter disse reaktioner værten mod toksiner i maden.

Eksistensen af ​​Tac1+-celler, som er en undergruppe af DVC-celler, der er nøglen til disse toksin-inducerede forsvar, blev afsløret. En anden undergruppe af celler kendt som AP-neuroner kan også være involveret i disse reaktioner.

Yderligere undersøgelser bør undersøge årsagen til den resterende kvælningslignende adfærd efter ablation af den diaphragmatiske vagale innervation, hvilket kunne skyldes rollen af ​​de efferente spinalnerver. Virkningerne af ablation af flere gener i Tac1+ neuronpopulationen på toksin-induceret forsvar mangler også at blive undersøgt.

Reference:

• Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.

.