Οι επιστήμονες χαρτογραφούν νευρικές οδούς που οδηγούν σε εμετό μετά την κατανάλωση μολυσμένων τροφίμων

Οι επιστήμονες χαρτογραφούν νευρικές οδούς που οδηγούν σε εμετό μετά την κατανάλωση μολυσμένων τροφίμων

Στις περισσότερες περιπτώσεις, η παρουσία τοξινών στα τρόφιμα μπορεί να προκαλέσει ναυτία και έμετο. Πρόκειται για σωματικές άμυνες που στοχεύουν στην ελαχιστοποίηση της διάρκειας της έκθεσης στην τοξίνη. Οι οδοί με τις οποίες ο εγκέφαλος ανιχνεύει την παρουσία τέτοιων τοξινών και συγχρονίζει διάφορους αμυντικούς μηχανισμούς παραμένουν ελάχιστα κατανοητές.

Μαθαίνω: Ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου για αμυντικές αντιδράσεις που προκαλούνται από τοξίνες.Φωτογραφία: Drawlab19 / Shutterstuck.com

Ένα νέο κύτταρο Το άρθρο του περιοδικού περιγράφει ένα σύστημα μέσω του οποίου οι οδοί εντέρου-εγκεφάλου συντονίζονται με κυκλώματα εγκεφάλου για να πυροδοτήσουν αυτές τις αμυντικές αποκρίσεις. Αυτό περιλαμβάνει ένα σύνολο νευρώνων που ονομάζεται Htr3a+ που δρουν στο ραχιαίο πνευμονογαστρικό σύμπλεγμα (DVC) για να προκαλέσουν φίμωση και αντανακλαστική αποφυγή ορισμένων γεύσεων.

Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδηλώνουν ότι αυτές οι αντιδράσεις προκαλούνται τόσο από χημειοθεραπεία όσο και από τροφική δηλητηρίαση, με αυτές τις τοξίνες να δρουν μέσω ενός κοινού συνόλου κυκλωμάτων.

εισαγωγή

Η φίμωση και ο έμετος περιλαμβάνουν κινητικές αποκρίσεις που ενεργοποιούνται αντανακλαστικά, αν και ξεκινούν από τον εγκέφαλο. Αυτά συνοδεύονται από αίσθημα ναυτίας, βοηθώντας έτσι το άτομο να αναγνωρίσει την τοξική ουσία για να την αποφύγει στο μέλλον. Αυτό το φαινόμενο είναι γνωστό ως ρυθμισμένη αποφυγή γεύσης (CFA).

Η ναυτία και ο έμετος είναι οι πιο συχνές παρενέργειες της χημειοθεραπείας. Αυτό οδήγησε σε εντατική έρευνα για τον μηχανισμό με τον οποίο προκύπτουν αυτές οι αντιδράσεις. Ορισμένες μελέτες έχουν προτείνει έναν άξονα εντέρου-εγκεφάλου ως την υποκείμενη αιτία και των δύο αντιδράσεων όταν το σώμα εκτίθεται σε εντεροτοξίνη ή φάρμακο χημειοθεραπείας.

Η βαγοτομή καθώς και η χρήση αναστολέων του υποδοχέα 5-υδροξυτρυπταμίνης 3 (5-HT3R) και του υποδοχέα νευροκινίνης 1 (NK1R) αποτρέπουν με επιτυχία τόσο τον έμετο όσο και τη ναυτία. Ωστόσο, αυτό αφήνει πολλά ερωτήματα αναπάντητα, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων που εμπλέκονται, των προβολών τους και των μοριακών σημάτων που μεσολαβούν σε αυτήν την απόκριση.

Σχετικά με τη μελέτη

Η τρέχουσα μελέτη χρησιμοποιεί εργαστηριακά ποντίκια για να απαντήσει σε τέτοιες ερωτήσεις. Αν και τα ποντίκια δεν εμφανίζουν εμετική απόκριση στα εμετικά, μπορεί να επιδεικνύουν εξαρτημένη αποφυγή γεύσης και φαίνεται να φιμώνουν, καθιστώντας τα ένα κατάλληλο ζωικό μοντέλο.

Τα ποντίκια εκτέθηκαν σε σταφυλοκοκκική εντεροτοξίνη Α (SEA), η οποία προκαλεί τροφική δηλητηρίαση και έμετο. Αυτό έχει βρεθεί ότι πυροδοτεί μια περίεργη απόκριση στο άνοιγμα του στόματος που διαρκεί περίπου πέντε φορές περισσότερο, καθώς και μια ευρύτερη έκταση της γνάθου από τις αυθόρμητες αποκρίσεις. Αυτό έμοιαζε με συμπεριφορά πνιγμού και συνοδεύτηκε από σύγχρονα ηλεκτρομυογραφικά ευρήματα του διαφράγματος και των κοιλιακών μυών.

Αν και πρόκειται για εισπνευστικές και εκπνευστικές αποκρίσεις, αντίστοιχα, εμφάνισαν ταυτόχρονες εκρήξεις δραστηριότητας, σε αντίθεση με την εναλλασσόμενη δραστηριότητα τυπική της φυσιολογικής αναπνοής στα ποντίκια. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια αυτής της μυϊκής δράσης, το διάφραγμα έδειξε πιο ισχυρή και γρήγορη δραστηριότητα κατά τη φάση ανοίγματος από ό,τι κατά τη φάση κλεισίματος του στόματος, υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι είναι ένας τύπος συμπεριφοράς πνιγμού.

Το SEA προκάλεσε επίσης CFA σε ποντίκια, με τόσο το CFA όσο και το τύλιγμα να μειώνονται από τη γρανισετρόνη, έναν ανταγωνιστή 5HT3R και τον CP-99994, έναν αναστολέα NK1R. Αυτό υποδηλώνει ότι η SEA δρα μέσω κυκλωμάτων που περιλαμβάνουν αυτούς τους υποδοχείς.

Αποτελέσματα μελέτης

Όπως πρότεινε προηγούμενη έρευνα, οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι το πνευμονογαστρικό νεύρο προκαλεί εμετό ως απόκριση στις τοξίνες. Επιπλέον, η κοπή των διαφραγματικών κλάδων του πνευμονογαστρικού νεύρου και στις δύο πλευρές μείωσε σημαντικά τόσο τη φίμωση όσο και το CFA στα ποντίκια.

Αντισώματα ηλεκτρονικού βιβλίου

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κατεβάστε ένα δωρεάν αντίγραφο

Χρησιμοποιώντας μεθόδους γενετικής επισήμανσης, αναγνωρίστηκε ένας πληθυσμός νευρώνων Hrt3a+. Αυτοί οι πνευμονογαστρικοί αισθητικοί νευρώνες μεταφέρουν σήματα που ενεργοποιούνται από τοξίνες όταν συναντούν κύτταρα εντεροχρωμαφίνης. Αυτά τα σήματα φτάνουν τελικά στους νευρώνες Tac1+ στο DVC.

Η χημειογενετική αδρανοποίηση των νευρώνων DVC προκάλεσε μειωμένο πνιγμό ως απόκριση στο SEA. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν την παρουσία ενός άξονα εντέρου-εγκεφάλου που διαμεσολαβεί την επαγόμενη από SEA έλξη και CFA.

Πάνω από το ένα τρίτο των νευρώνων DVC Tac1+ ενεργοποιήθηκαν από το SEA. Αυτοί οι νευρώνες είναι γνωστό ότι παράγουν νευροδιαβιβαστές όπως το γλουταμικό και συγκεκριμένα νευροπεπτίδια που κωδικοποιούνται από Tac1+.

Ειδικά νευροπεπτίδια που κωδικοποιούνται από Tac1+ συνδέονται με το NK1R, ένα σημαντικό σήμα εμετού, που υποστηρίζει τη θεωρία ότι αυτές οι πρωτεΐνες, όπως το γλουταμικό, είναι βασικές για τη ναυτία και το τσίμπημα όταν το ζώο εκτίθεται σε SEA. Αυτό δεν έχει βρεθεί με άλλους νευρώνες DVC ή άλλους εμετικούς παράγοντες όπως το χλωριούχο λίθιο.

Ένα μακρύ μονοπάτι με μία μόνο σύναψη βρέθηκε να συνδέει άμεσα τους νευρώνες Tac1+ με συγκεκριμένους αισθητήριους νευρώνες του πνευμονογαστρικού Hrt3a+ στην ίδια πλευρά και πολλαπλές περιοχές του εγκεφάλου. Αυτοί οι πνευμονογαστρικοί νευρώνες φαίνεται να ανταποκρίνονται στο 5-HT από τα κύτταρα της εντεροχρωμαφίνης, με τις νευρικές απολήξεις του 5-HT σε άμεση γειτνίαση με τα κύτταρα της εντεροχρωμαφίνης. Επιπλέον, τα κύτταρα εντεροχρωμαφίνης πιθανότατα προκαλούν επιλεκτική απόκριση στο SEA.

Αυτό το κύκλωμα Tac1+-Hrt3a+-εντεροχρωμαφίνης σχηματίζει την οδό εντέρου-εγκεφάλου που μεσολαβεί στην αμυντική ναυτία, τον έμετο και το τσίμπημα ως απόκριση στο SEA. Οι νευρώνες Tac1+ καθορίζουν πόσο μεγάλη και έντονη είναι κάθε κίνηση πνιγμού ως απόκριση στα σήματα που μεταδίδονται από τους πνευμονογαστρικούς αισθητικούς νευρώνες Hrt3a+ στο έντερο.

Η διέγερση αυτών των νευρώνων από οπτογενετικά σήματα είχε ως αποτέλεσμα μια συμπεριφορά που μοιάζει με πνιγμό με τρόπο δοσοεξαρτώμενο. Αυτό επιβεβαιώθηκε από τη χημειογενετική ενεργοποίηση που οδηγεί σε CFA.

«Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ενεργοποίηση των νευρώνων Tac1+ DVC είναι επαρκής για να πυροδοτήσει αμυντικές αποκρίσεις σε ποντίκια».

Οι νευρώνες DVC προβάλλουν σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου ανάλογα με τη θέση τους στο DVC. Ως αποτέλεσμα, διαφορετικές υποομάδες προκάλεσαν επιλεκτική έλξη ή CFA ως απόκριση στο SEA.

Πράγματι, η χημειογενετική ενεργοποίηση επιβεβαίωσε ότι κάθε μία από αυτές τις αποκρίσεις ήταν επιλεκτική για ένα συγκεκριμένο υποσύνολο. Αυτά αντιπροσωπεύονται από τα μονοπάτια σηματοδότησης Tac1+ DVC-rVRG και DVC-LPB, αντίστοιχα.

Το πρώτο από αυτά μπορεί να οφείλεται στη στρατολόγηση αναπνευστικών νευρώνων, που στη συνέχεια οδηγεί σε αποκρίσεις που μοιάζουν με φίμωση. Το δεύτερο μπορεί να περιλαμβάνει νευρώνες CGRP+ που μεσολαβούν στην εκμάθηση της εξαρτημένης αποστροφής γεύσης (CTA), προκαλώντας έτσι CFA.

Οι νευρώνες Tac1+ φαίνεται επίσης να συμβάλλουν σε αποκρίσεις τύπου πνιγμού και CFA που προκαλούνται από χημειοθεραπεία, με την ίδια εκλεκτικότητα απόκρισης που παρατηρείται για διαφορετικές υποομάδες νευρώνων μετά την ενδοπεριτοναϊκή ένεση του φαρμάκου χημειοθεραπείας δοξορουβικίνη.

Είναι ενδιαφέρον ότι τα πειράματα in vitro πρότειναν έμμεση ενεργοποίηση της κυκλοφορίας του εντέρου-εγκεφάλου με SEA και δοξορουβικίνη, καθώς η άμεση έκθεση σε αυτές τις τοξίνες δεν ενεργοποίησε ρινογαστρικά (NG) ή εντεροχρωμαφινικά κύτταρα. Οι τοξίνες φαίνεται να δρουν προκαλώντας φλεγμονή, η οποία προκαλεί την απελευθέρωση της ιντερλευκίνης 33 (IL-33). Αυτό το μόριο αλαρμίνης συνδέεται με τον υποδοχέα του στα κύτταρα της εντεροχρωμαφίνης, προκαλώντας έτσι απελευθέρωση 5ΗΤ, η οποία διεγείρει τα αισθητήρια κύτταρα του πνευμονογαστρικού.

Ποιες είναι οι επιπτώσεις;

Η τρέχουσα μελέτη αναφέρει την ύπαρξη ενός μονοπατιού σηματοδότησης εντέρου-εγκεφάλου που προκαλεί εμετό και ναυτία που προκαλείται από τοξίνες μέσω δύο διαφορετικών συστημάτων εγκεφαλικού κυκλώματος σε ποντίκια. Με την αποβολή της τροφής από το στομάχι, αυτές οι αντιδράσεις προστατεύουν τον ξενιστή από τις τοξίνες στο φαγητό.

Αποκαλύφθηκε η ύπαρξη κυττάρων Tac1+, τα οποία είναι ένα υποσύνολο κυττάρων DVC που είναι βασικά για αυτές τις άμυνες που προκαλούνται από τοξίνες. Ένα άλλο υποσύνολο κυττάρων γνωστό ως νευρώνες AP μπορεί επίσης να εμπλέκεται σε αυτές τις αποκρίσεις.

Περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να διερευνήσουν τον λόγο για την υπολειπόμενη συμπεριφορά πνιγμού μετά την κατάλυση της διαφραγματικής πνευμονογαστρικής εννεύρωσης, η οποία θα μπορούσε να οφείλεται στον ρόλο των απαγωγών νωτιαίων νεύρων. Τα αποτελέσματα της κατάλυσης πολλαπλών γονιδίων στον πληθυσμό των νευρώνων Tac1+ στην άμυνα που προκαλείται από τις τοξίνες πρέπει επίσης να διερευνηθούν.

Αναφορά:

• Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.

.