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Los científicos están mapeando las vías neuronales que provocan el vómito después de ingerir alimentos contaminados.
En la mayoría de los casos, la presencia de toxinas en los alimentos puede provocar náuseas y vómitos. Se trata de defensas físicas destinadas a minimizar la duración de la exposición a la toxina. Las vías por las cuales el cerebro detecta la presencia de tales toxinas y sincroniza varios mecanismos de defensa siguen siendo poco conocidas. Aprendizaje: el eje intestino-cerebro para las respuestas de defensa inducidas por toxinas. Crédito de la imagen: Drawlab19 / Shutterstuck.com Un nuevo artículo de la revista Cell describe un sistema mediante el cual las vías intestinales-cerebrales se coordinan con los circuitos cerebrales para desencadenar estas respuestas de defensa. Se trata de un conjunto de neuronas llamadas Htr3a+ que actúan sobre el complejo vagal dorsal (DVC) para provocar náuseas y evitación refleja de ciertos sabores...
Los científicos están mapeando las vías neuronales que provocan el vómito después de ingerir alimentos contaminados.
En la mayoría de los casos, la presencia de toxinas en los alimentos puede provocar náuseas y vómitos. Se trata de defensas físicas destinadas a minimizar la duración de la exposición a la toxina. Las vías por las cuales el cerebro detecta la presencia de tales toxinas y sincroniza varios mecanismos de defensa siguen siendo poco conocidas.
uno nuevo celúla Un artículo de revista describe un sistema mediante el cual las vías intestino-cerebro se coordinan con los circuitos cerebrales para desencadenar estas respuestas de defensa. Se trata de un conjunto de neuronas llamadas Htr3a+ que actúan sobre el complejo vagal dorsal (DVC) para provocar náuseas y evitación refleja de ciertos gustos.
Los resultados del estudio sugieren que estas reacciones son provocadas tanto por la quimioterapia como por la intoxicación alimentaria, y que estas toxinas actúan a través de un conjunto común de circuitos.
introducción
Las náuseas y los vómitos implican respuestas motoras que se desencadenan de forma refleja, aunque son iniciadas por el cerebro. Estos van acompañados de sensación de náuseas, ayudando así a la persona a identificar la sustancia tóxica para evitarla en el futuro. Este fenómeno se conoce como evitación condicionada del gusto (CFA).
Las náuseas y los vómitos son los efectos secundarios más comunes de la quimioterapia. Esto ha llevado a una intensa investigación sobre el mecanismo por el cual surgen estas reacciones. Algunos estudios han sugerido que un eje intestino-cerebro es la causa subyacente de ambas reacciones cuando el cuerpo está expuesto a una enterotoxina o un fármaco de quimioterapia.
La vagotomía y el uso de bloqueadores del receptor de 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3R) y del receptor de neuroquinina 1 (NK1R) previenen con éxito tanto los vómitos como las náuseas. Sin embargo, esto deja varias preguntas sin respuesta, incluidas las células involucradas, sus proyecciones y las señales moleculares que median esta respuesta.
Sobre estudiar
El estudio actual utiliza ratones de laboratorio para responder a estas preguntas. Aunque los ratones no muestran una respuesta emética a los eméticos, pueden exhibir una evitación condicionada del gusto y parecen tener arcadas, lo que los convierte en un modelo animal adecuado.
Los ratones estuvieron expuestos a la enterotoxina estafilocócica A (SEA), que provoca intoxicación alimentaria y vómitos. Se ha descubierto que esto desencadena una peculiar respuesta de apertura de la boca que dura aproximadamente cinco veces más, así como una extensión más amplia de la mandíbula que las respuestas espontáneas. Esto parecía un comportamiento de asfixia y estaba acompañado de hallazgos electromiográficos sincrónicos del diafragma y los músculos abdominales.
Aunque se trata de respuestas inspiratorias y espiratorias, respectivamente, mostraron ráfagas simultáneas de actividad, en contraste con la actividad alterna típica de la respiración normal en ratones. Además, durante esta acción muscular, el diafragma mostró una actividad más robusta y rápida durante la fase de apertura que durante la fase de cierre de la boca, lo que apoya la hipótesis de que se trata de un tipo de conducta de asfixia.
El SEA también indujo CFA en ratones, y tanto la CFA como las náuseas se redujeron con granisetrón, un antagonista de 5HT3R, y CP-99994, un bloqueador de NK1R. Esto sugiere que la SEA actúa a través de circuitos que involucran a estos receptores.
Resultados del estudio
Como sugirieron investigaciones anteriores, los científicos descubrieron que el nervio vago media el vómito en respuesta a las toxinas. Además, cortar las ramas diafragmáticas del nervio vago en ambos lados redujo significativamente tanto las náuseas como la CFA en ratones.
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Utilizando métodos de etiquetado genético, se identificó una población de neuronas Hrt3a+. Estas neuronas sensoriales vagales transportan señales activadas por toxinas cuando se encuentran con células enterocromafines. Estas señales finalmente llegan a las neuronas Tac1+ en el DVC.
La inactivación quimiogenética de las neuronas DVC provocó una reducción de la asfixia en respuesta al SEA. Estos hallazgos sugieren la presencia de un eje intestino-cerebro que media las arcadas inducidas por SEA y la CFA.
Más de un tercio de las neuronas DVC Tac1+ fueron activadas por SEA. Se sabe que estas neuronas producen neurotransmisores como el glutamato y neuropéptidos específicos codificados por Tac1+.
Los neuropéptidos codificados por Tac1+ específicos se unen a NK1R, una importante señal de vómito, lo que respalda la teoría de que estas proteínas, como el glutamato, son clave para las náuseas y las arcadas cuando el animal está expuesto al SEA. Esto no se ha encontrado con otras neuronas DVC ni con otros agentes eméticos como el cloruro de litio.
Se descubrió que una vía larga con una sola sinapsis conecta directamente las neuronas Tac1+ con neuronas sensoriales vagales Hrt3a+ específicas en el mismo lado y en múltiples áreas del cerebro. Estas neuronas vagales parecen responder a la 5-HT de las células enterocromafines, con las terminaciones nerviosas de la 5-HT muy cerca de las células enterocromafines. Además, las células enterocromafines probablemente median una respuesta selectiva al SEA.
Este circuito enterocromafín Tac1+-Hrt3a+ forma la vía intestino-cerebro que media las náuseas, los vómitos y las arcadas defensivas en respuesta al SEA. Las neuronas Tac1+ determinan qué tan largo e intenso es cada movimiento de asfixia en respuesta a las señales transmitidas por las neuronas sensoriales vagales Hrt3a+ en el intestino.
La estimulación de estas neuronas mediante señales optogenéticas dio lugar a un comportamiento similar al de asfixia de forma dosis-dependiente. Esto fue confirmado por la activación quimiogenética que condujo a la CFA.
"Estos datos sugieren que la activación de las neuronas Tac1+ DVC es suficiente para desencadenar respuestas de defensa en ratones".
Las neuronas DVC se proyectan a diferentes áreas del cerebro según su ubicación en el DVC. Como resultado, diferentes subgrupos provocaron arcadas selectivas o CFA en respuesta al SEA.
De hecho, la activación quimiogenética confirmó que cada una de estas respuestas era selectiva para un subconjunto específico. Estos están representados por las vías de señalización Tac1+ DVC-rVRG y DVC-LPB, respectivamente.
El primero de ellos puede deberse al reclutamiento de neuronas respiratorias, lo que posteriormente conduce a respuestas similares a náuseas. El segundo puede involucrar a las neuronas CGRP+ que median el aprendizaje de la aversión condicionada al gusto (CTA), provocando así la CFA.
Las neuronas Tac1+ también parecen contribuir a las respuestas de estrangulamiento y CFA inducidas por la quimioterapia, con la misma selectividad de respuesta observada para diferentes subconjuntos de neuronas después de la inyección intraperitoneal del fármaco de quimioterapia doxorrubicina.
Curiosamente, los experimentos in vitro sugirieron una activación indirecta de la circulación intestino-cerebro por SEA y doxorrubicina, ya que la exposición directa a estas toxinas no activaba las células nasogástricas (NG) o enterocromafines. Las toxinas parecen actuar induciendo inflamación, lo que provoca la liberación de interleucina 33 (IL-33). Esta molécula de alarmina se une a su receptor en las células enterocromafines, provocando así la liberación de 5HT, que estimula las células sensoriales vagales.
¿Cuáles son los efectos?
El estudio actual informa de la existencia de una vía de señalización intestino-cerebro que media los vómitos y las náuseas inducidos por toxinas a través de dos sistemas de circuitos cerebrales diferentes en ratones. Al expulsar los alimentos del estómago, estas reacciones protegen al huésped de las toxinas de los alimentos.
Se reveló la existencia de células Tac1+, que son un subconjunto de células DVC que son clave para estas defensas inducidas por toxinas. Otro subconjunto de células conocidas como neuronas AP también puede estar involucrado en estas respuestas.
Otros estudios deberían investigar el motivo del comportamiento residual similar a la asfixia después de la ablación de la inervación vagal diafragmática, que podría deberse al papel de los nervios espinales eferentes. También quedan por investigar los efectos de la ablación de múltiples genes en la población de neuronas Tac1+ sobre la defensa inducida por toxinas.
Referencia:
- Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.
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