Teadlased kaardistavad närviradasid, mis põhjustavad pärast saastunud toidu söömist oksendamist

Teadlased kaardistavad närviradasid, mis põhjustavad pärast saastunud toidu söömist oksendamist

Enamikul juhtudel võib toksiinide olemasolu toidus põhjustada iiveldust ja oksendamist. Need on füüsilised kaitsemehhanismid, mille eesmärk on minimeerida toksiiniga kokkupuute kestust. Teed, mille kaudu aju selliste toksiinide olemasolu tuvastab ja erinevaid kaitsemehhanisme sünkroniseerib, on endiselt halvasti mõistetavad.

Õppige: Soole-aju telg toksiinidest põhjustatud kaitsereaktsioonide jaoks.Foto krediit: Drawlab19 / Shutterstuck.com

Uus lahtrisse Ajakirja artiklis kirjeldatakse süsteemi, mille abil soole-aju rajad koordineerivad neid kaitsereaktsioone aju ahelatega. See hõlmab neuronite komplekti nimega Htr3a+, mis toimivad dorsaalsele vagaalsele kompleksile (DVC), põhjustades ummistumist ja teatud maitsete reflekside vältimist.

Uuringutulemused näitavad, et need reaktsioonid vallandavad nii keemiaravi kui ka toidumürgitus, kusjuures need toksiinid toimivad ühise ahela kaudu.

sissejuhatus

Oksendamine ja oksendamine hõlmavad motoorseid reaktsioone, mis vallanduvad refleksiivselt, kuigi need on algatatud aju poolt. Nendega kaasneb iiveldustunne, mis aitab inimesel mürgist ainet tuvastada, et seda edaspidi vältida. Seda nähtust tuntakse kui konditsioneeritud maitse vältimist (CFA).

Iiveldus ja oksendamine on keemiaravi kõige levinumad kõrvaltoimed. See on viinud nende reaktsioonide tekkemehhanismi intensiivse uurimiseni. Mõned uuringud on näidanud, et soolestiku-aju telg on mõlema reaktsiooni algpõhjus, kui keha puutub kokku enterotoksiini või keemiaravi ravimiga.

Vagotoomia ning 5-hüdroksütrüptamiin 3 retseptori (5-HT3R) ja neurokiniin 1 retseptori (NK1R) blokaatorite kasutamine ennetavad edukalt nii oksendamist kui ka iiveldust. See jätab aga vastuseta mitmed küsimused, sealhulgas kaasatud rakud, nende projektsioonid ja molekulaarsed signaalid, mis seda vastust vahendavad.

Õppimisest

Praeguses uuringus kasutatakse sellistele küsimustele vastamiseks laborihiiri. Kuigi hiirtel ei ilmne oksendamisravile oksendamist, võivad nad esile kutsuda tinglikult välditud maitset ja tunduda närivat, muutes nad sobivaks loomamudeliks.

Hiired puutusid kokku stafülokoki enterotoksiin A-ga (SEA), mis põhjustab toidumürgitust ja oksendamist. On leitud, et see vallandab omapärase suu avamise reaktsiooni, mis kestab umbes viis korda kauem, ja lõualuu laiemalt kui spontaansed reaktsioonid. See sarnanes lämbumisetaolise käitumisega ja sellega kaasnesid diafragma ja kõhulihaste sünkroonsed elektromüograafilised leiud.

Kuigi need on vastavalt sisse- ja väljahingamisreaktsioonid, näitasid nad samaaegseid aktiivsuse puhanguid, erinevalt hiirte normaalsele hingamisele tüüpilisest vahelduvast aktiivsusest. Lisaks näitas diafragma selle lihastegevuse ajal tugevamat ja kiiremat aktiivsust avamisfaasis kui suu sulgemise faasis, mis toetab hüpoteesi, et see on teatud tüüpi lämbumiskäitumine.

SEA indutseeris ka CFA-d hiirtel, kusjuures nii CFA-d kui ka retsioneerimist vähendasid granisetroon, 5HT3R antagonist ja CP-99994, NK1R blokaator. See viitab sellele, et SEA toimib neid retseptoreid hõlmavate ahelate kaudu.

Uuringu tulemused

Nagu varasemad uuringud näitasid, leidsid teadlased, et vaguse närv vahendab oksendamist vastusena toksiinidele. Lisaks vähendas vaguse närvi diafragmaalsete harude lõikamine mõlemalt poolt oluliselt hiirtel nii ummistumist kui ka CFA-d.

E-raamatu antikehad

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

Geneetilise märgistamise meetodite abil tuvastati Hrt3a+ neuronite populatsioon. Need vagaalsed sensoorsed neuronid kannavad enterokromafiinirakkudega kokku puutudes signaale, mille vallandavad toksiinid. Need signaalid jõuavad lõpuks DVC-s Tac1+ neuroniteni.

DVC neuronite kemogeneetiline inaktiveerimine põhjustas vastusena SEA-le lämbumise vähenemist. Need leiud viitavad soole-aju telje olemasolule, mis vahendab SEA-indutseeritud retchingut ja CFA-d.

SEA aktiveeris üle kolmandiku DVC Tac1 + neuronitest. Need neuronid toodavad teadaolevalt neurotransmittereid, nagu glutamaati ja spetsiifilisi Tac1+-kodeeritud neuropeptiide.

Spetsiifilised Tac1+-kodeeritud neuropeptiidid seonduvad NK1R-ga, mis on oluline oksendamissignaal, toetades teooriat, et need valgud, nagu glutamaat, on loomse SEA-ga kokkupuutel iivelduse ja oksendamise võtmeks. Seda ei ole leitud teiste DVC neuronite ega muude oksendamist soodustavate ainete, näiteks liitiumkloriidi puhul.

Leiti, et ühe sünapsiga pikk rada ühendab otseselt Tac1+ neuronid spetsiifiliste Hrt3a+ vagaalsete sensoorsete neuronitega samal küljel ja mitme ajupiirkonnaga. Need vagaalsed neuronid näivad reageerivat enterokromafiinirakkude 5-HT-le, kusjuures 5-HT närvilõpmed on enterokromafiinirakkude vahetus läheduses. Lisaks vahendavad enterokromafiini rakud tõenäoliselt selektiivset vastust SEA-le.

See Tac1+-Hrt3a+-enterokromafiini ahel moodustab soolestiku-aju raja, mis vastusena SEA-le vahendab kaitsvat iiveldust, oksendamist ja oksendamist. Tac1+ neuronid määravad, kui pikk ja intensiivne on iga lämbumisliigutus vastuseks signaalidele, mida edastavad soolestikus paiknevad Hrt3a+ vagaalsed sensoorsed neuronid.

Nende neuronite stimuleerimine optogeneetiliste signaalide abil põhjustas annusest sõltuval viisil lämbumislaadse käitumise. Seda kinnitas kemogeneetiline aktiveerimine, mis viis CFA-ni.

"Need andmed viitavad sellele, et Tac1 + DVC neuronite aktiveerimine on piisav kaitsereaktsiooni käivitamiseks hiirtel."

DVC neuronid projitseerivad aju erinevatesse piirkondadesse sõltuvalt nende asukohast DVC-s. Selle tulemusel põhjustasid erinevad alarühmad vastusena SEA-le selektiivset retchingut või CFA-d.

Tõepoolest, kemogeneetiline aktiveerimine kinnitas, et kõik need vastused olid konkreetse alamhulga jaoks selektiivne. Neid esindavad vastavalt Tac1+ DVC-rVRG ja DVC-LPB signalisatsiooniteed.

Esimene neist võib olla tingitud respiratoorsete neuronite värbamisest, mis viib seejärel gag-laadsete reaktsioonideni. Teine võib hõlmata CGRP+ neuroneid, mis vahendavad konditsioneeritud maitse vastumeelsuse (CTA) õppimist, põhjustades seeläbi CFA-d.

Tac1+ neuronid näivad samuti kaasa aitavat kemoteraapiast põhjustatud lämbumis- ja CFA-vastustele, kusjuures vastuse selektiivsus on sama, mida täheldati erinevate neuronite alamrühmade puhul pärast kemoteraapiaravimi doksorubitsiini intraperitoneaalset süstimist.

Huvitaval kombel viitasid in vitro katsed soole-aju vereringe kaudsele aktiveerimisele SEA ja doksorubitsiini poolt, kuna otsene kokkupuude nende toksiinidega ei aktiveerinud nasogastraalseid (NG) ega enterokromafiini rakke. Tundub, et toksiinid kutsuvad esile põletikku, mis põhjustab interleukiin 33 (IL-33) vabanemist. See alarmiini molekul seondub oma retseptoriga enterokromafiinirakkudes, põhjustades seeläbi 5HT vabanemist, mis stimuleerib vagaalseid sensoorseid rakke.

Millised on tagajärjed?

Praegune uuring teatab soolestiku-aju signaaliraja olemasolust, mis vahendab toksiinidest põhjustatud oksendamist ja iiveldust kahe erineva ajuahela süsteemi kaudu hiirtel. Toitu maost väljutades kaitsevad need reaktsioonid peremeesorganismi toidus leiduvate toksiinide eest.

Selgus Tac1+ rakkude olemasolu, mis on DVC rakkude alamhulk, mis on nende toksiini poolt indutseeritud kaitsemehhanismide võtmeks. Nendes vastustes võib osaleda ka teine ​​rakkude alamhulk, mida nimetatakse AP neuroniteks.

Täiendavad uuringud peaksid uurima diafragmaalse vagaalse innervatsiooni ablatsiooni järgse lämbumisnähtava käitumise põhjust, mis võib olla tingitud eferentsete seljaajunärvide rollist. Samuti tuleb veel uurida mitme geeni ablatsiooni mõju Tac1 + neuronipopulatsioonis toksiini poolt indutseeritud kaitsele.

Viide:

• Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.

.