Tutkijat kartoittavat hermoreittejä, jotka johtavat oksentamiseen saastuneen ruoan syömisen jälkeen

Tutkijat kartoittavat hermoreittejä, jotka johtavat oksentamiseen saastuneen ruoan syömisen jälkeen

Useimmissa tapauksissa toksiinien esiintyminen ruoassa voi aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua. Nämä ovat fyysisiä puolustuskeinoja, joiden tarkoituksena on minimoida toksiinille altistumisen kesto. Polut, joilla aivot havaitsevat tällaisten toksiinien läsnäolon ja synkronoivat erilaisia ​​puolustusmekanismeja, ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä.

Oppia: Suolisto-aivo-akseli toksiinien aiheuttamiin puolustusreaktioihin.Kuvan luotto: Drawlab19 / Shutterstuck.com

Uusi solu Lehtiartikkeli kuvaa järjestelmää, jolla suolen ja aivojen reitit koordinoituvat aivopiirien kanssa laukaistakseen nämä puolustusvasteet. Tämä sisältää joukon hermosoluja, nimeltään Htr3a+, jotka vaikuttavat dorsaaliseen vagaaliseen kompleksiin (DVC) aiheuttaen hengästymistä ja tiettyjen makujen refleksien välttämistä.

Tutkimustulokset viittaavat siihen, että nämä reaktiot laukaisevat sekä kemoterapia että ruokamyrkytys, ja nämä toksiinit vaikuttavat yhteisten piirien kautta.

esittely

Gagging ja oksentelu sisältävät motorisia vasteita, jotka laukeavat refleksiivisesti, vaikka ne ovat aivojen käynnistämiä. Niihin liittyy pahoinvointia, mikä auttaa henkilöä tunnistamaan myrkyllisen aineen välttääkseen sitä tulevaisuudessa. Tämä ilmiö tunnetaan ehdollisena maun välttämisenä (CFA).

Pahoinvointi ja oksentelu ovat kemoterapian yleisimmät sivuvaikutukset. Tämä on johtanut intensiiviseen tutkimukseen näiden reaktioiden syntymekanismista. Jotkut tutkimukset ovat ehdottaneet suoli-aivo-akselia molempien reaktioiden taustalla olevaksi syyksi, kun keho altistuu enterotoksiinille tai kemoterapialääkkeelle.

Vagotomia sekä 5-hydroksitryptamiini 3 -reseptorin (5-HT3R) ja neurokiniini 1 -reseptorin (NK1R) salpaajien käyttö estävät onnistuneesti sekä oksentelua että pahoinvointia. Tämä jättää kuitenkin useita kysymyksiä vastaamatta, mukaan lukien mukana olevat solut, niiden projektiot ja molekyylisignaalit, jotka välittävät tätä vastausta.

Opiskelusta

Nykyisessä tutkimuksessa käytetään laboratoriohiiriä vastaamaan tällaisiin kysymyksiin. Vaikka hiiret eivät osoita emeettistä vastetta oksennuslääkkeille, ne voivat välttää ehdollista makua ja näyttävät suuttuvan, mikä tekee niistä sopivan eläinmallin.

Hiiret altistettiin stafylokokin enterotoksiini A:lle (SEA), joka aiheuttaa ruokamyrkytyksen ja oksentelua. Tämän on havaittu laukaisevan omituisen suun avaamisreaktion, joka kestää noin viisi kertaa pidempään, sekä leuan laajenemisen kuin spontaanit vasteet. Tämä muistutti tukehtumismaista käyttäytymistä, ja siihen liittyi synkronisia elektromyografisia löydöksiä palleasta ja vatsalihaksista.

Vaikka nämä ovat sisään- ja uloshengitysvasteita, ne osoittivat samanaikaisia ​​aktiivisuuspurskeita, toisin kuin hiirten normaalille hengittämiselle tyypillinen vuorotteleva aktiivisuus. Lisäksi tämän lihastoiminnan aikana pallea osoitti voimakkaampaa ja nopeampaa toimintaa avautumisvaiheessa kuin suun sulkemisvaiheessa, mikä tukee hypoteesia, että kyseessä on tukehtumiskäyttäytyminen.

SEA indusoi myös CFA:ta hiirillä, jolloin sekä CFA:ta että röyhtäilyä vähensivät granisetroni, 5HT3R-antagonisti, ja CP-99994, NK1R-salpaaja. Tämä viittaa siihen, että SEA toimii näiden reseptorien piirien kautta.

Tutkimustulokset

Kuten aikaisemmat tutkimukset ehdottivat, tutkijat havaitsivat, että vagushermo välittää oksentamista vasteena myrkyille. Lisäksi vagushermon diafragmaattisten haarojen leikkaaminen molemmilta puolilta vähensi merkittävästi sekä gaggingia että CFA:ta hiirillä.

E-kirjan vasta-aineet

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa ilmainen kopio

Geneettisten leimausmenetelmien avulla tunnistettiin Hrt3a+-neuronien populaatio. Nämä vagaaliset sensoriset neuronit kuljettavat signaaleja, jotka toksiinit laukaisevat, kun ne kohtaavat enterokromafiinisoluja. Nämä signaalit saavuttavat lopulta DVC:n Tac1+ -neuronit.

DVC-neuronien kemogeneettinen inaktivaatio aiheutti vähentyneen tukehtumisen vasteena SEA:lle. Nämä havainnot viittaavat suolen ja aivojen akseliin, joka välittää SEA:n aiheuttamaa röyhtäilyä ja CFA:ta.

Yli kolmasosa DVC Tac1+ -neuroneista aktivoitiin SEA:lla. Näiden neuronien tiedetään tuottavan välittäjäaineita, kuten glutamaattia ja spesifisiä Tacl+-koodattuja neuropeptidejä.

Spesifiset Tac1+:n koodaamat neuropeptidit sitoutuvat NK1R:ään, joka on tärkeä oksennussignaali, mikä tukee teoriaa, jonka mukaan nämä proteiinit, kuten glutamaatti, ovat avain pahoinvointiin ja röyhkeilyyn, kun eläin altistuu SEA:lle. Tätä ei ole havaittu muilla DVC-hermosoluilla tai muilla emeettisillä aineilla, kuten litiumkloridilla.

Pitkän polun, jossa on yksi synapsi, havaittiin yhdistävän suoraan Tac1+-hermosolut spesifisiin Hrt3a+-emätinhermosoluihin samalla puolella ja useilla aivoalueilla. Nämä vagaaliset neuronit näyttävät reagoivan 5-HT:hen enterokromafiinisoluista, ja 5-HT:n hermopäätteet ovat lähellä enterokromafiinisoluja. Lisäksi enterokromafiinisolut välittävät todennäköisesti selektiivistä vastetta SEA:lle.

Tämä Tac1+-Hrt3a+-enterokromafiinipiiri muodostaa suoli-aivoreitin, joka välittää puolustavaa pahoinvointia, oksentelua ja röyhtäilyä vasteena SEA:lle. Tac1+-hermosolut määrittävät, kuinka pitkä ja intensiivinen kukin tukehtumisliike on vasteena suolistossa olevien Hrt3a+-kiertoaistineuronien välittämille signaaleille.

Näiden neuronien stimulaatio optogeneettisten signaalien avulla johti tukehtumismaiseen käyttäytymiseen annoksesta riippuvaisella tavalla. Tämän varmisti kemogeneettinen aktivaatio, joka johti CFA:han.

"Nämä tiedot viittaavat siihen, että Tac1+ DVC -neuronien aktivointi riittää laukaisemaan puolustusvasteet hiirillä."

DVC-neuronit projisoituvat aivojen eri alueille riippuen niiden sijainnista DVC:ssä. Tämän seurauksena eri alaryhmät aiheuttivat selektiivistä retchingiä tai CFA:ta vasteena SEA:lle.

Itse asiassa kemogeneettinen aktivaatio vahvisti, että jokainen näistä vasteista oli selektiivinen tietylle alajoukolle. Näitä edustavat Tac1+ DVC-rVRG- ja DVC-LPB-signalointireitit, vastaavasti.

Ensimmäinen näistä voi johtua hengityshermosolujen kerääntymisestä, mikä johtaa myöhemmin gag-tyyppisiin vasteisiin. Toinen voi sisältää CGRP+-neuroneja, jotka välittävät ehdollisen makuaistin (CTA) oppimista ja aiheuttavat siten CFA:ta.

Tac1+-hermosolut näyttävät myös myötävaikuttavan kemoterapian aiheuttamiin kuristuksen kaltaisiin ja CFA-vasteisiin, jolloin vasteen sama selektiivisyys havaittiin eri hermosolujen alaryhmissä kemoterapialääkkeen doksorubisiinin intraperitoneaalisen injektion jälkeen.

Mielenkiintoista on, että in vitro -kokeet ehdottivat suoliston ja aivojen verenkierron epäsuoraa aktivointia SEA:n ja doksorubisiinin vaikutuksesta, koska suora altistuminen näille toksiineille ei aktivoinut nenämaha- (NG) tai enterokromafiinisoluja. Toksiinit näyttävät toimivan indusoimalla tulehdusta, joka aiheuttaa interleukiini 33:n (IL-33) vapautumisen. Tämä alarmiinimolekyyli sitoutuu reseptoriinsa enterokromafiinisoluissa aiheuttaen siten 5HT:n vapautumisen, joka stimuloi emättimen aistisoluja.

Mitkä ovat vaikutukset?

Nykyinen tutkimus raportoi suolen ja aivojen välisen signaalireitin olemassaolosta, joka välittää toksiinin aiheuttamaa oksentelua ja pahoinvointia kahden eri aivopiirijärjestelmän kautta hiirillä. Karkottamalla ruokaa mahalaukusta nämä reaktiot suojaavat isäntäelintä ruoassa olevilta myrkkyiltä.

Paljastettiin Tac1+-solujen olemassaolo, jotka ovat osa DVC-soluja, jotka ovat avainasemassa näille toksiinien aiheuttamille puolustuksille. Toinen solujen osajoukko, joka tunnetaan AP-hermosoluina, voi myös olla mukana näissä vasteissa.

Lisätutkimuksissa tulisi selvittää syitä jäännöstukkehtumismaiseen käyttäytymiseen pallean emättimen hermotuksen ablaation jälkeen, mikä saattaa johtua efferenttien selkäydinhermojen roolista. Useiden geenien ablaation vaikutuksia Tac1+-neuronipopulaatiossa toksiinin aiheuttamaan puolustukseen on myös vielä tutkittava.

Viite:

• Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.

.