Gli scienziati stanno mappando i percorsi neurali che portano al vomito dopo aver mangiato cibo contaminato

Gli scienziati stanno mappando i percorsi neurali che portano al vomito dopo aver mangiato cibo contaminato

Nella maggior parte dei casi, la presenza di tossine negli alimenti può provocare nausea e vomito. Si tratta di difese fisiche volte a ridurre al minimo la durata dell'esposizione alla tossina. I percorsi attraverso i quali il cervello rileva la presenza di tali tossine e sincronizza i vari meccanismi di difesa rimangono poco conosciuti.

Imparare: L'asse intestino-cervello per le reazioni di difesa indotte dalle tossine.Credito fotografico: Drawlab19 / Shutterstuck.com

Uno nuovo cella L'articolo del giornale descrive un sistema mediante il quale i percorsi intestino-cervello si coordinano con i circuiti cerebrali per innescare queste risposte di difesa. Ciò coinvolge un insieme di neuroni chiamati Htr3a+ che agiscono sul complesso vagale dorsale (DVC) per provocare il vomito e l'evitamento riflesso di determinati gusti.

I risultati dello studio suggeriscono che queste reazioni sono innescate sia dalla chemioterapia che dall’intossicazione alimentare, con queste tossine che agiscono attraverso una serie di circuiti comuni.

introduzione

Il bavaglio e il vomito coinvolgono risposte motorie che vengono attivate in modo riflessivo, sebbene siano avviate dal cervello. Questi sono accompagnati da una sensazione di nausea, aiutando così la persona a identificare la sostanza tossica per evitarla in futuro. Questo fenomeno è noto come evitamento condizionato del gusto (CFA).

Nausea e vomito sono gli effetti collaterali più comuni della chemioterapia. Ciò ha portato a un’intensa ricerca sul meccanismo attraverso il quale si verificano queste reazioni. Alcuni studi hanno suggerito un asse intestino-cervello come causa sottostante di entrambe le reazioni quando il corpo è esposto a un’enterotossina o a un farmaco chemioterapico.

La vagotomia e l'uso di bloccanti del recettore della 5-idrossitriptamina 3 (5-HT3R) e del recettore della neurochinina 1 (NK1R) prevengono con successo sia il vomito che la nausea. Tuttavia, ciò lascia diverse domande senza risposta, comprese le cellule coinvolte, le loro proiezioni e i segnali molecolari che mediano questa risposta.

A proposito di studiare

Lo studio attuale utilizza topi di laboratorio per rispondere a tali domande. Sebbene i topi non mostrino una risposta emetica agli emetici, possono mostrare un'elusione condizionata del gusto e sembrare vomitare, rendendoli un modello animale adatto.

I topi sono stati esposti all'enterotossina stafilococcica A (SEA), che provoca intossicazione alimentare e vomito. Si è scoperto che questo innesca una peculiare risposta di apertura della bocca che dura circa cinque volte più a lungo, nonché un'estensione più ampia della mascella rispetto alle risposte spontanee. Questo assomigliava ad un comportamento simile al soffocamento ed era accompagnato da risultati elettromiografici sincroni del diaframma e dei muscoli addominali.

Sebbene si tratti rispettivamente di risposte inspiratorie ed espiratorie, hanno mostrato esplosioni simultanee di attività, in contrasto con l’attività alternata tipica della normale respirazione nei topi. Inoltre, durante questa azione muscolare, il diaframma ha mostrato un'attività più robusta e rapida durante la fase di apertura che durante la fase di chiusura della bocca, supportando l'ipotesi che si tratti di un comportamento di tipo soffocamento.

SEA ha anche indotto CFA nei topi, con CFA e conati di vomito ridotti da granisetron, un antagonista 5HT3R, e CP-99994, un bloccante NK1R. Ciò suggerisce che la SEA agisca attraverso circuiti che coinvolgono questi recettori.

Risultati dello studio

Come suggerito da ricerche precedenti, gli scienziati hanno scoperto che il nervo vago media il vomito in risposta alle tossine. Inoltre, il taglio dei rami diaframmatici del nervo vago su entrambi i lati ha ridotto significativamente sia il bavaglio che il CFA nei topi.

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Utilizzando metodi di etichettatura genetica, è stata identificata una popolazione di neuroni Hrt3a+. Questi neuroni sensoriali vagali trasportano segnali attivati ​​dalle tossine quando incontrano le cellule enterocromaffini. Questi segnali alla fine raggiungono i neuroni Tac1+ nel DVC.

L'inattivazione chemogenetica dei neuroni DVC ha causato una riduzione del soffocamento in risposta alla SEA. Questi risultati suggeriscono la presenza di un asse intestino-cervello che media i conati di vomito e la CFA indotti dalla SEA.

Oltre un terzo dei neuroni DVC Tac1+ sono stati attivati ​​da SEA. Questi neuroni sono noti per produrre neurotrasmettitori come il glutammato e specifici neuropeptidi codificati da Tac1+.

Specifici neuropeptidi codificati da Tac1+ si legano a NK1R, un importante segnale di vomito, supportando la teoria secondo cui queste proteine, come il glutammato, sono fondamentali per la nausea e i conati di vomito quando l'animale è esposto a SEA. Ciò non è stato riscontrato con altri neuroni DVC o altri agenti emetici come il cloruro di litio.

È stato scoperto che un lungo percorso con una singola sinapsi collega direttamente i neuroni Tac1+ con specifici neuroni sensoriali vagali Hrt3a+ sullo stesso lato e in più aree cerebrali. Questi neuroni vagali sembrano rispondere alla 5-HT proveniente dalle cellule enterocromaffini, con le terminazioni nervose della 5-HT in stretta prossimità delle cellule enterocromaffini. Inoltre, le cellule enterocromaffini probabilmente mediano una risposta selettiva alla SEA.

Questo circuito Tac1+-Hrt3a+-enterocromaffine forma la via intestino-cervello che media la nausea, il vomito e i conati difensivi in ​​risposta alla SEA. I neuroni Tac1+ determinano quanto lungo e intenso è ogni movimento di soffocamento in risposta ai segnali trasmessi dai neuroni sensoriali vagali Hrt3a+ nell’intestino.

La stimolazione di questi neuroni mediante segnali optogenetici ha provocato un comportamento simile al soffocamento in modo dose-dipendente. Ciò è stato confermato dall'attivazione chemogenetica che porta al CFA.

“Questi dati suggeriscono che l’attivazione dei neuroni Tac1+ DVC è sufficiente per innescare risposte di difesa nei topi”.

I neuroni DVC proiettano in diverse aree del cervello a seconda della loro posizione nel DVC. Di conseguenza, diversi sottogruppi hanno causato conati di vomito selettivi o CFA in risposta alla SEA.

Infatti, l’attivazione chemogenetica ha confermato che ciascuna di queste risposte era selettiva per un sottoinsieme specifico. Questi sono rappresentati rispettivamente dalle vie di segnalazione Tac1+ DVC-rVRG e DVC-LPB.

Il primo di questi potrebbe essere dovuto al reclutamento dei neuroni respiratori, che successivamente porta a risposte simili a bavagli. Il secondo può coinvolgere i neuroni CGRP+ che mediano l’apprendimento dell’avversione condizionata al gusto (CTA), causando così CFA.

I neuroni Tac1+ sembrano anche contribuire alle risposte choke-like e CFA indotte dalla chemioterapia, con la stessa selettività di risposta osservata per diversi sottoinsiemi di neuroni dopo l'iniezione intraperitoneale del farmaco chemioterapico doxorubicina.

È interessante notare che gli esperimenti in vitro hanno suggerito l’attivazione indiretta della circolazione intestino-cervello da parte della SEA e della doxorubicina, poiché l’esposizione diretta a queste tossine non ha attivato le cellule nasogastriche (NG) o enterocromaffini. Sembra che le tossine agiscano inducendo l’infiammazione, che provoca il rilascio di interleuchina 33 (IL-33). Questa molecola di allarmina si lega al suo recettore sulle cellule enterocromaffini, provocando così il rilascio di 5HT, che stimola le cellule sensoriali vagali.

Quali sono gli effetti?

Il presente studio riporta l’esistenza di una via di segnalazione intestino-cervello che media il vomito e la nausea indotti dalle tossine attraverso due diversi sistemi di circuiti cerebrali nei topi. Espellendo il cibo dallo stomaco, queste reazioni proteggono l'ospite dalle tossine presenti nel cibo.

È stata rivelata l'esistenza di cellule Tac1+, che sono un sottoinsieme di cellule DVC che sono fondamentali per queste difese indotte dalle tossine. Anche un altro sottoinsieme di cellule conosciute come neuroni AP potrebbe essere coinvolto in queste risposte.

Ulteriori studi dovrebbero indagare il motivo del comportamento residuo simile al soffocamento dopo l'ablazione dell'innervazione vagale diaframmatica, che potrebbe essere dovuto al ruolo dei nervi spinali efferenti. Restano da studiare anche gli effetti dell'ablazione di più geni nella popolazione di neuroni Tac1+ sulla difesa indotta dalle tossine.

Riferimento:

• Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.

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