Zinātnieki kartē neirālos ceļus, kas izraisa vemšanu pēc piesārņotas pārtikas ēšanas

Zinātnieki kartē neirālos ceļus, kas izraisa vemšanu pēc piesārņotas pārtikas ēšanas

Vairumā gadījumu toksīnu klātbūtne pārtikā var izraisīt sliktu dūšu un vemšanu. Tie ir fiziski aizsardzības līdzekļi, kuru mērķis ir samazināt toksīna iedarbības ilgumu. Ceļi, pa kuriem smadzenes nosaka šādu toksīnu klātbūtni un sinhronizē dažādus aizsardzības mehānismus, joprojām ir slikti izprotami.

Uzziniet: Zarnu-smadzeņu ass toksīnu izraisītām aizsardzības reakcijām.Fotoattēlu kredīts: Drawlab19 / Shutterstuck.com

Jauns šūna Žurnāla rakstā ir aprakstīta sistēma, ar kuras palīdzību zarnu-smadzeņu ceļi koordinējas ar smadzeņu ķēdēm, lai izraisītu šīs aizsardzības reakcijas. Tas ietver neironu kopumu, ko sauc par Htr3a+, kas iedarbojas uz dorsālo vagālo kompleksu (DVC), izraisot rīstīšanās un refleksu izvairīšanos no noteiktām garšām.

Pētījuma rezultāti liecina, ka šīs reakcijas izraisa gan ķīmijterapija, gan saindēšanās ar pārtiku, un šie toksīni iedarbojas caur kopīgu shēmu kopumu.

ievads

Rēķināšanās un vemšana ietver motoriskas reakcijas, kas tiek iedarbinātas refleksīvi, lai gan tās ierosina smadzenes. Tos pavada slikta dūša, tādējādi palīdzot cilvēkam atpazīt toksisko vielu, lai turpmāk no tās izvairītos. Šī parādība ir pazīstama kā nosacītā garšas izvairīšanās (CFA).

Slikta dūša un vemšana ir visizplatītākās ķīmijterapijas blakusparādības. Tas ir izraisījis intensīvu izpēti par šo reakciju rašanās mehānismu. Daži pētījumi liecina, ka zarnu-smadzeņu ass ir abu reakciju cēlonis, kad ķermenis ir pakļauts enterotoksīna vai ķīmijterapijas zāļu iedarbībai.

Vagotomija, kā arī 5-hidroksitriptamīna 3 receptoru (5-HT3R) un neirokinīna 1 receptoru (NK1R) blokatoru lietošana veiksmīgi novērš gan vemšanu, gan sliktu dūšu. Tomēr tas atstāj neatbildētus vairākus jautājumus, tostarp iesaistītās šūnas, to projekcijas un molekulāros signālus, kas veicina šo atbildi.

Par mācībām

Pašreizējā pētījumā tiek izmantotas laboratorijas peles, lai atbildētu uz šādiem jautājumiem. Lai gan pelēm nav vemšanas reakcijas uz vemšanas līdzekļiem, tās var izvairīties no nosacītas garšas un šķiet, ka tās aizķeras, padarot tās par piemērotu dzīvnieku modeli.

Peles tika pakļautas stafilokoku enterotoksīna A (SEA) iedarbībai, kas izraisa saindēšanos ar pārtiku un vemšanu. Ir konstatēts, ka tas izraisa savdabīgu mutes atvēršanas reakciju, kas ilgst apmēram piecas reizes ilgāk, kā arī plašāku žokļa pagarinājumu nekā spontānas reakcijas. Tas atgādināja aizrīšanās līdzīgu uzvedību, un to papildināja diafragmas un vēdera muskuļu sinhroni elektromiogrāfiskie atradumi.

Lai gan tās ir attiecīgi ieelpas un izelpas reakcijas, tās uzrādīja vienlaicīgus aktivitātes uzliesmojumus, atšķirībā no mainīgas aktivitātes, kas raksturīga normālai elpošanai pelēm. Turklāt šīs muskuļu darbības laikā diafragma uzrādīja spēcīgāku un straujāku aktivitāti atvēršanas fāzē nekā mutes aizvēršanas fāzē, apstiprinot hipotēzi, ka tas ir aizrīšanās veids.

SEA arī inducēja CFA pelēm, gan CFA, gan retināšanu samazināja granisetrons, 5HT3R antagonists, un CP-99994, NK1R blokators. Tas liecina, ka SEA darbojas caur ķēdēm, kurās ir iesaistīti šie receptori.

Studiju rezultāti

Kā liecina iepriekšējie pētījumi, zinātnieki atklāja, ka vagusa nervs izraisa vemšanu, reaģējot uz toksīniem. Turklāt, nogriežot klejotājnerva diafragmas zarus abās pusēs, pelēm ievērojami samazinājās gan rīstīšanās, gan CFA.

E-grāmatu antivielas

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet bezmaksas kopiju

Izmantojot ģenētiskās marķēšanas metodes, tika identificēta Hrt3a+ neironu populācija. Šie vagālie sensorie neironi nes signālus, ko izraisa toksīni, kad tie saskaras ar enterohromafīna šūnām. Šie signāli galu galā sasniedz Tac1+ neironus DVC.

DVC neironu hemoģenētiskā inaktivācija izraisīja samazinātu aizrīšanos, reaģējot uz SEA. Šie atklājumi liecina par zarnu-smadzeņu ass klātbūtni, kas ir starpnieks SEA izraisītā retching un CFA.

Vairāk nekā trešdaļa DVC Tac1+ neironu tika aktivizēti ar SEA. Ir zināms, ka šie neironi ražo neirotransmiterus, piemēram, glutamātu un specifiskus Tac1+ kodētus neiropeptīdus.

Specifiski Tac1+ kodēti neiropeptīdi saistās ar NK1R, kas ir svarīgs vemšanas signāls, kas apstiprina teoriju, ka šie proteīni, tāpat kā glutamāts, ir galvenais sliktas dūšas un rīstīšanās cēlonis, kad dzīvnieks tiek pakļauts SEA iedarbībai. Tas nav konstatēts ar citiem DVC neironiem vai citiem vemšanas līdzekļiem, piemēram, litija hlorīdu.

Tika konstatēts, ka garš ceļš ar vienu sinapsi tieši savieno Tac1+ neironus ar specifiskiem Hrt3a+ vagālas sensoriem neironiem tajā pašā pusē un vairākām smadzeņu zonām. Šķiet, ka šie vagālie neironi reaģē uz 5-HT no enterohromafīna šūnām, un 5-HT nervu gali atrodas tiešā enterohromafīna šūnu tuvumā. Turklāt enterohromafīna šūnas, iespējams, mediē selektīvu reakciju uz SEA.

Šī Tac1+-Hrt3a+-enterohromafīna ķēde veido zarnu-smadzeņu ceļu, kas veicina aizsardzības sliktu dūšu, vemšanu un rīstīšanos, reaģējot uz SEA. Tac1+ neironi nosaka, cik ilga un intensīva ir katra aizrīšanās kustība, reaģējot uz signāliem, ko zarnās pārraida Hrt3a+ vagālie sensorie neironi.

Šo neironu stimulēšana ar optoģenētiskiem signāliem izraisīja aizrīšanās līdzīgu uzvedību atkarībā no devas. To apstiprināja ķīmiskā aktivizēšana, kas noveda pie CFA.

"Šie dati liecina, ka Tac1 + DVC neironu aktivizēšana ir pietiekama, lai izraisītu aizsardzības reakcijas pelēm."

DVC neironi projicējas dažādās smadzeņu zonās atkarībā no to atrašanās vietas DVC. Rezultātā dažādas apakšgrupas izraisīja selektīvu retching vai CFA, reaģējot uz SEA.

Patiešām, ķīmiskā aktivizēšana apstiprināja, ka katra no šīm atbildēm bija selektīva noteiktai apakškopai. Tos attēlo attiecīgi Tac1+ DVC-rVRG un DVC-LPB signalizācijas ceļi.

Pirmais no tiem var būt saistīts ar elpceļu neironu piesaisti, kas pēc tam izraisa gag līdzīgas reakcijas. Otrajā gadījumā var būt iesaistīti CGRP+ neironi, kas veicina nosacītas garšas nepatikas (CTA) mācīšanos, tādējādi izraisot CFA.

Šķiet, ka Tac1+ neironi arī veicina ķīmijterapijas izraisītas aizrīšanās veida un CFA reakcijas, ar tādu pašu atbildes selektivitāti, kas novērota dažādām neironu apakšgrupām pēc ķīmijterapijas zāļu doksorubicīna intraperitoneālas injekcijas.

Interesanti, ka in vitro eksperimenti liecināja par SEA un doksorubicīna netiešu zarnu-smadzeņu cirkulācijas aktivizēšanu, jo tieša šo toksīnu iedarbība neaktivizēja nazogastriskās (NG) vai enterohromafīna šūnas. Šķiet, ka toksīni darbojas, izraisot iekaisumu, kas izraisa interleikīna 33 (IL-33) izdalīšanos. Šī alarmīna molekula saistās ar saviem receptoriem enterohromafīna šūnās, tādējādi izraisot 5HT izdalīšanos, kas stimulē vagālās sensorās šūnas.

Kādas ir sekas?

Pašreizējais pētījums ziņo, ka pastāv zarnu-smadzeņu signalizācijas ceļš, kas izraisa toksīnu izraisītu vemšanu un sliktu dūšu, izmantojot divas dažādas smadzeņu ķēdes sistēmas pelēm. Izspiežot pārtiku no kuņģa, šīs reakcijas aizsargā saimniekorganismu no pārtikā esošajiem toksīniem.

Tika atklāta Tac1+ šūnu esamība, kas ir DVC šūnu apakškopa, kas ir atslēga šai toksīnu izraisītajai aizsardzībai. Šajās reakcijās var būt iesaistīta arī cita šūnu apakškopa, kas pazīstama kā AP neironi.

Turpmākajos pētījumos jāizpēta atlikušās aizrīšanās līdzīgas uzvedības iemesls pēc diafragmas vagālās inervācijas ablācijas, kas varētu būt saistīts ar eferento mugurkaula nervu lomu. Joprojām ir jāizpēta arī vairāku gēnu ablācijas ietekme Tac1 + neironu populācijā uz toksīnu izraisītu aizsardzību.

Atsauce:

• Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.

.