Wetenschappers brengen neurale routes in kaart die leiden tot braken na het eten van besmet voedsel

Wetenschappers brengen neurale routes in kaart die leiden tot braken na het eten van besmet voedsel

In de meeste gevallen kan de aanwezigheid van gifstoffen in voedsel misselijkheid en braken veroorzaken. Dit zijn fysieke verdedigingsmechanismen die erop gericht zijn de duur van de blootstelling aan het toxine te minimaliseren. De routes waarlangs de hersenen de aanwezigheid van dergelijke toxines detecteren en verschillende afweermechanismen synchroniseren, blijven slecht begrepen.

Leren: De darm-hersen-as voor door toxines geïnduceerde afweerreacties.Fotocredit: Drawlab19 / Shutterstuck.com

Een nieuwe cel Tijdschriftartikel beschrijft een systeem waarmee darm-hersenbanen samenwerken met hersencircuits om deze afweerreacties te activeren. Hierbij is een reeks neuronen betrokken, genaamd Htr3a+, die inwerken op het dorsale vagale complex (DVC) om kokhalzen en reflexvermijding van bepaalde smaken te veroorzaken.

De onderzoeksresultaten suggereren dat deze reacties worden veroorzaakt door zowel chemotherapie als voedselvergiftiging, waarbij deze gifstoffen via een gemeenschappelijke reeks circuits werken.

invoering

Bij kokhalzen en braken zijn motorische reacties betrokken die reflexmatig worden geactiveerd, hoewel ze door de hersenen worden geïnitieerd. Deze gaan gepaard met een gevoel van misselijkheid, waardoor de persoon de giftige stof kan identificeren en deze in de toekomst kan vermijden. Dit fenomeen staat bekend als geconditioneerde smaakvermijding (CFA).

Misselijkheid en braken zijn de meest voorkomende bijwerkingen van chemotherapie. Dit heeft geleid tot intensief onderzoek naar het mechanisme waardoor deze reacties ontstaan. Sommige onderzoeken hebben gesuggereerd dat een darm-hersen-as de onderliggende oorzaak is van beide reacties wanneer het lichaam wordt blootgesteld aan een enterotoxine of een chemotherapiemedicijn.

Vagotomie en het gebruik van blokkers van de 5-hydroxytryptamine 3-receptor (5-HT3R) en de neurokinine 1-receptor (NK1R) voorkomen met succes zowel braken als misselijkheid. Dit laat echter verschillende vragen onbeantwoord, waaronder de betrokken cellen, hun projecties en moleculaire signalen die deze reactie bemiddelen.

Over studeren

De huidige studie maakt gebruik van laboratoriummuizen om dergelijke vragen te beantwoorden. Hoewel muizen geen braakreactie op braakmiddelen vertonen, kunnen ze geconditioneerde smaakvermijding vertonen en lijken te kokhalzen, waardoor ze een geschikt diermodel zijn.

Muizen werden blootgesteld aan stafylokokken enterotoxine A (SEA), dat voedselvergiftiging en braken veroorzaakt. Gebleken is dat dit een eigenaardige mondopeningsreactie veroorzaakt die ongeveer vijf keer langer duurt, evenals een bredere strekking van de kaak dan spontane reacties. Dit leek op verstikkingsgedrag en ging gepaard met synchrone elektromyografische bevindingen van het middenrif en de buikspieren.

Hoewel dit respectievelijk inspiratoire en expiratoire reacties zijn, vertoonden ze gelijktijdige uitbarstingen van activiteit, in tegenstelling tot de afwisselende activiteit die kenmerkend is voor normale ademhaling bij muizen. Bovendien vertoonde het middenrif tijdens deze spieractie een robuustere en snellere activiteit tijdens de openingsfase dan tijdens de mondsluitingsfase, wat de hypothese ondersteunt dat het een soort verstikkingsgedrag is.

SEA induceerde ook CFA bij muizen, waarbij zowel CFA als kokhalzen werden verminderd door granisetron, een 5HT3R-antagonist, en CP-99994, een NK1R-blokker. Dit suggereert dat SEA werkt via circuits waarbij deze receptoren betrokken zijn.

Studieresultaten

Zoals eerder onderzoek suggereerde, ontdekten de wetenschappers dat de nervus vagus braken veroorzaakt als reactie op gifstoffen. Bovendien verminderde het snijden van de diafragmatische takken van de nervus vagus aan beide kanten zowel het kokhalzen als de CFA bij muizen aanzienlijk.

E-boek antilichamen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

Met behulp van genetische labelingsmethoden werd een populatie Hrt3a+-neuronen geïdentificeerd. Deze vagale sensorische neuronen dragen signalen over die worden geactiveerd door toxines wanneer ze enterochromaffiene cellen tegenkomen. Deze signalen bereiken uiteindelijk Tac1+ neuronen in de DVC.

Chemogenetische inactivatie van DVC-neuronen veroorzaakte verminderde verstikking als reactie op SEA. Deze bevindingen suggereren de aanwezigheid van een darm-hersen-as die SEA-geïnduceerde kokhalzen en CFA medieert.

Meer dan een derde van de DVC Tac1+-neuronen werd geactiveerd door SEA. Het is bekend dat deze neuronen neurotransmitters produceren zoals glutamaat en specifieke Tac1+-gecodeerde neuropeptiden.

Specifieke Tac1+-gecodeerde neuropeptiden binden aan NK1R, een belangrijk braaksignaal, en ondersteunen de theorie dat deze eiwitten, net als glutamaat, de sleutel zijn tot misselijkheid en kokhalzen wanneer het dier wordt blootgesteld aan SEA. Dit is niet gevonden bij andere DVC-neuronen of andere braakmiddelen zoals lithiumchloride.

Er werd gevonden dat een lange route met een enkele synaps Tac1+ neuronen rechtstreeks verbindt met specifieke Hrt3a+ vagale sensorische neuronen aan dezelfde kant en meerdere hersengebieden. Deze vagale neuronen lijken te reageren op 5-HT uit de enterochromaffinecellen, waarbij de zenuwuiteinden van 5-HT zich dicht bij de enterochromaffinecellen bevinden. Bovendien mediëren de enterochromaffinecellen waarschijnlijk een selectieve respons op SEA.

Dit Tac1+-Hrt3a+-enterochromaffinecircuit vormt het darm-hersenpad dat defensieve misselijkheid, braken en kokhalzen veroorzaakt als reactie op SEA. Tac1+-neuronen bepalen hoe lang en intens elke verstikkingsbeweging is als reactie op signalen die worden uitgezonden door Hrt3a+ vagale sensorische neuronen in de darmen.

Stimulatie van deze neuronen door optogenetische signalen resulteerde op een dosisafhankelijke manier in verstikkingsgedrag. Dit werd bevestigd door chemogenetische activering die leidde tot CFA.

“Deze gegevens suggereren dat activering van Tac1+ DVC-neuronen voldoende is om afweerreacties bij muizen teweeg te brengen.”

DVC-neuronen projecteren naar verschillende delen van de hersenen, afhankelijk van hun locatie in de DVC. Als gevolg hiervan veroorzaakten verschillende subgroepen selectief kokhalzen of CFA als reactie op SEA.

Chemogenetische activering bevestigde inderdaad dat elk van deze reacties selectief was voor een specifieke subset. Deze worden respectievelijk weergegeven door de Tac1+ DVC-rVRG- en DVC-LPB-signaleringsroutes.

De eerste hiervan kan te wijten zijn aan de rekrutering van ademhalingsneuronen, wat vervolgens leidt tot gag-achtige reacties. Bij de tweede kunnen CGRP+-neuronen betrokken zijn die het leren van geconditioneerde smaakaversie (CTA) mediëren, waardoor CFA ontstaat.

Tac1+-neuronen lijken ook bij te dragen aan door chemotherapie geïnduceerde choke-achtige en CFA-reacties, waarbij dezelfde selectiviteit van de respons wordt waargenomen voor verschillende subsets van neuronen na intraperitoneale injectie van het chemotherapiemedicijn doxorubicine.

Interessant genoeg suggereerden in vitro experimenten indirecte activering van de darm-hersencirculatie door SEA en doxorubicine, omdat directe blootstelling aan deze toxinen de nasogastrische (NG) of enterochromaffinecellen niet activeerde. De toxines lijken te werken door ontstekingen te veroorzaken, die de afgifte van interleukine 33 (IL-33) veroorzaken. Dit alarminemolecuul bindt zich aan zijn receptor op de enterochromaffinecellen, waardoor 5HT-afgifte ontstaat, wat de vagale sensorische cellen stimuleert.

Wat zijn de effecten?

De huidige studie rapporteert het bestaan ​​van een signaalroute tussen de darmen en de hersenen die toxine-geïnduceerd braken en misselijkheid bemiddelt via twee verschillende hersencircuitsystemen bij muizen. Door voedsel uit de maag te verdrijven, beschermen deze reacties de gastheer tegen gifstoffen in het voedsel.

Het bestaan ​​van Tac1+-cellen, een subset van DVC-cellen die de sleutel vormen tot deze door toxines geïnduceerde afweer, werd onthuld. Een andere subset van cellen die bekend staat als AP-neuronen kan ook bij deze reacties betrokken zijn.

Verder onderzoek zou de reden voor het resterende verstikkingsgedrag na ablatie van de diafragmatische vagale innervatie moeten onderzoeken, wat te wijten zou kunnen zijn aan de rol van de efferente spinale zenuwen. De effecten van ablatie van meerdere genen in de Tac1+-neuronenpopulatie op de door toxine geïnduceerde afweer moeten ook nog worden onderzocht.

Referentie:

• Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.

.