Forskere kartlegger nevrale veier som fører til oppkast etter å ha spist forurenset mat

Forskere kartlegger nevrale veier som fører til oppkast etter å ha spist forurenset mat

I de fleste tilfeller kan tilstedeværelsen av giftstoffer i mat forårsake kvalme og oppkast. Dette er fysiske forsvar rettet mot å minimere varigheten av eksponering for giftstoffet. Veiene som hjernen oppdager tilstedeværelsen av slike giftstoffer på og synkroniserer ulike forsvarsmekanismer forblir dårlig forstått.

Lære: Tarm-hjerne-aksen for toksininduserte forsvarsreaksjoner.Bildekreditt: Drawlab19 / Shutterstuck.com

En ny celle Journalartikkel beskriver et system som tarm-hjerne-baner koordinerer med hjernekretsløp for å utløse disse forsvarsresponsene. Dette involverer et sett med nevroner kalt Htr3a+ som virker på det dorsale vagale komplekset (DVC) for å forårsake gagging og refleks unngåelse av visse smaker.

Studieresultatene tyder på at disse reaksjonene utløses av både kjemoterapi og matforgiftning, med disse giftstoffene som virker gjennom et felles sett med kretser.

introduksjon

Gagging og oppkast involverer motoriske reaksjoner som utløses refleksivt, selv om de initieres av hjernen. Disse er ledsaget av en følelse av kvalme, og hjelper dermed personen med å identifisere det giftige stoffet for å unngå det i fremtiden. Dette fenomenet er kjent som conditioned taste avoidance (CFA).

Kvalme og oppkast er de vanligste bivirkningene av kjemoterapi. Dette har ført til intensiv forskning på mekanismen som disse reaksjonene oppstår. Noen studier har antydet en tarm-hjerne-akse som den underliggende årsaken til begge reaksjonene når kroppen blir utsatt for et enterotoksin eller kjemoterapi.

Vagotomi samt bruk av blokkere av 5-hydroksytryptamin 3-reseptoren (5-HT3R) og neurokinin 1-reseptoren (NK1R) forhindrer vellykket både oppkast og kvalme. Dette etterlater imidlertid flere spørsmål ubesvart, inkludert cellene som er involvert, deres projeksjoner og molekylære signaler som medierer denne responsen.

Om å studere

Den nåværende studien bruker laboratoriemus for å svare på slike spørsmål. Selv om mus ikke viser en emetisk respons på brekninger, kan de vise betinget smaksunngåelse og ser ut til å kneble, noe som gjør dem til en passende dyremodell.

Mus ble utsatt for stafylokokk enterotoksin A (SEA), som forårsaker matforgiftning og oppkast. Dette har vist seg å utløse en særegen munnåpningsrespons som varer omtrent fem ganger lenger, samt en bredere forlengelse av kjeven enn spontane responser. Dette lignet en kvelningslignende oppførsel og ble ledsaget av synkrone elektromyografiske funn av mellomgulvet og magemusklene.

Selv om dette er henholdsvis inspiratoriske og ekspiratoriske responser, viste de samtidige aktivitetsutbrudd, i motsetning til den vekslende aktiviteten som er typisk for normal pust hos mus. Videre, under denne muskelaksjonen, viste mellomgulvet mer robust og rask aktivitet under åpningsfasen enn under munnlukkingsfasen, noe som støtter hypotesen om at det er en type kvelningsatferd.

SEA induserte også CFA i mus, med både CFA og retching redusert av granisetron, en 5HT3R-antagonist, og CP-99994, en NK1R-blokker. Dette antyder at SEA virker gjennom kretsløp som involverer disse reseptorene.

Studieresultater

Som tidligere forskning antydet, fant forskerne at vagusnerven medierer oppkast som svar på giftstoffer. Videre reduserte kutting av diafragmatiske grener av vagusnerven på begge sider betydelig både knebling og CFA hos mus.

E-bok antistoffer

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Ved hjelp av genetiske merkingsmetoder ble en populasjon av Hrt3a+ nevroner identifisert. Disse vagale sensoriske nevronene bærer signaler utløst av giftstoffer når de møter enterokromaffinceller. Disse signalene når til slutt Tac1+ nevroner i DVC.

Kjemogenetisk inaktivering av DVC-neuroner forårsaket redusert kvelning som respons på SEA. Disse funnene antyder tilstedeværelsen av en tarm-hjerne-akse som medierer SEA-indusert retching og CFA.

Over en tredjedel av DVC Tac1+-nevronene ble aktivert av SEA. Disse nevronene er kjent for å produsere nevrotransmittere som glutamat og spesifikke Tac1+-kodede nevropeptider.

Spesifikke Tac1+-kodede nevropeptider binder seg til NK1R, et viktig brekningssignal, som støtter teorien om at disse proteinene, som glutamat, er nøkkelen til kvalme og oppkast når dyret blir utsatt for SEA. Dette er ikke funnet med andre DVC-neuroner eller andre brekningsmidler som litiumklorid.

En lang vei med en enkelt synapse ble funnet å direkte koble Tac1+ nevroner med spesifikke Hrt3a+ vagale sensoriske nevroner på samme side og flere hjerneområder. Disse vagale nevronene ser ut til å reagere på 5-HT fra enterokromaffincellene, med nerveendene til 5-HT i umiddelbar nærhet til enterokromaffincellene. Videre formidler enterokromaffincellene sannsynligvis en selektiv respons på SEA.

Denne Tac1+-Hrt3a+-enterokromaffin-kretsen danner tarm-hjerne-banen som medierer defensiv kvalme, oppkast og oppkast som respons på SEA. Tac1+ nevroner bestemmer hvor lang og intens hver kvelningsbevegelse er som svar på signaler som overføres av Hrt3a+ vagale sensoriske nevroner i tarmen.

Stimulering av disse nevronene med optogenetiske signaler resulterte i en kvelningslignende oppførsel på en doseavhengig måte. Dette ble bekreftet av kjemogenetisk aktivering som førte til CFA.

"Disse dataene tyder på at aktivering av Tac1+ DVC-neuroner er tilstrekkelig til å utløse forsvarsresponser hos mus."

DVC-neuroner projiserer til forskjellige områder av hjernen avhengig av deres plassering i DVC. Som et resultat forårsaket forskjellige undergrupper selektiv retching eller CFA som svar på SEA.

Faktisk bekreftet kjemogenetisk aktivering at hver av disse responsene var selektiv for en spesifikk undergruppe. Disse er representert av henholdsvis Tac1+ DVC-rVRG og DVC-LPB signalveier.

Den første av disse kan skyldes rekruttering av respiratoriske nevroner, som deretter fører til gag-lignende responser. Den andre kan involvere CGRP+-nevroner som medierer betinget smakaversjon (CTA) læring, og dermed forårsaker CFA.

Tac1+-nevroner ser også ut til å bidra til kjemoterapi-indusert choke-lignende og CFA-responser, med samme responsselektivitet observert for forskjellige nevronundergrupper etter intraperitoneal injeksjon av kjemoterapimedikamentet doksorubicin.

Interessant nok antydet in vitro-eksperimenter indirekte aktivering av tarm-hjerne-sirkulasjonen av SEA og doksorubicin, da direkte eksponering for disse toksinene ikke aktiverte nasogastriske (NG) eller enterokromaffinceller. Giftstoffene ser ut til å virke ved å indusere betennelse, som forårsaker frigjøring av interleukin 33 (IL-33). Dette alarminmolekylet binder seg til sin reseptor på enterokromaffincellene, og forårsaker derved 5HT-frigjøring, som stimulerer de vagale sansecellene.

Hva er effektene?

Den nåværende studien rapporterer eksistensen av en tarm-hjerne-signalvei som medierer toksinindusert oppkast og kvalme gjennom to forskjellige hjernekretssystemer hos mus. Ved å drive ut mat fra magen, beskytter disse reaksjonene verten mot giftstoffer i maten.

Eksistensen av Tac1+-celler, som er en undergruppe av DVC-celler som er nøkkelen til disse toksininduserte forsvarene, ble avslørt. En annen undergruppe av celler kjent som AP-neuroner kan også være involvert i disse responsene.

Ytterligere studier bør undersøke årsaken til den gjenværende kvelningslignende oppførselen etter ablasjon av den diafragmatiske vagale innervasjonen, som kan skyldes rollen til de efferente spinalnervene. Effektene av ablasjon av flere gener i Tac1+ nevronpopulasjonen på toksinindusert forsvar gjenstår også å undersøke.

Referanse:

• Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.

.