Naukowcy mapują ścieżki nerwowe prowadzące do wymiotów po zjedzeniu skażonej żywności

Naukowcy mapują ścieżki nerwowe prowadzące do wymiotów po zjedzeniu skażonej żywności

W większości przypadków obecność toksyn w żywności może powodować nudności i wymioty. Są to fizyczne mechanizmy obronne mające na celu zminimalizowanie czasu narażenia na toksynę. Ścieżki, dzięki którym mózg wykrywa obecność takich toksyn i synchronizuje różne mechanizmy obronne, pozostają słabo poznane.

Uczyć się: Oś jelitowo-mózgowa dla reakcji obronnych wywołanych toksynami.Źródło zdjęcia: Drawlab19 / Shutterstuck.com

Nowy komórka Artykuł w czasopiśmie opisuje system, dzięki któremu szlaki jelitowo-mózgowe koordynują się z obwodami mózgu, aby wywołać reakcje obronne. Obejmuje to zestaw neuronów zwanych Htr3a+, które działają na grzbietowy kompleks nerwu błędnego (DVC), powodując odruch wymiotny i odruchowe unikanie niektórych smaków.

Wyniki badania sugerują, że reakcje te są wywoływane zarówno przez chemioterapię, jak i zatrucie pokarmowe, przy czym toksyny te działają poprzez wspólny zestaw obwodów.

wstęp

Odruch wymiotny i wymioty wiążą się z reakcjami motorycznymi, które są wyzwalane odruchowo, chociaż inicjowane są przez mózg. Towarzyszy temu uczucie mdłości, co pomaga zidentyfikować substancję toksyczną i uniknąć jej w przyszłości. Zjawisko to znane jest jako warunkowane unikanie smaku (CFA).

Nudności i wymioty to najczęstsze skutki uboczne chemioterapii. Doprowadziło to do intensywnych badań nad mechanizmem powstawania tych reakcji. Niektóre badania sugerują, że przyczyną obu reakcji organizmu na działanie enterotoksyny lub leku stosowanego w chemioterapii jest oś jelitowo-mózgowa.

Wagotomia oraz zastosowanie blokerów receptora 5-hydroksytryptaminy 3 (5-HT3R) i neurokininy 1 (NK1R) skutecznie zapobiega zarówno wymiotom, jak i nudnościom. Jednak pozostawia to kilka pytań bez odpowiedzi, w tym zaangażowane komórki, ich projekcje i sygnały molekularne, które pośredniczą w tej odpowiedzi.

O studiowaniu

W bieżącym badaniu do odpowiedzi na takie pytania wykorzystuje się myszy laboratoryjne. Chociaż myszy nie wykazują reakcji wymiotnej na leki wymiotne, mogą wykazywać uwarunkowane unikanie smaku i sprawiać wrażenie, że krztuszą się, co czyni je odpowiednim modelem zwierzęcym.

Myszy zostały narażone na działanie gronkowcowej enterotoksyny A (SEA), która powoduje zatrucie pokarmowe i wymioty. Stwierdzono, że wywołuje to osobliwą reakcję otwierania ust, która trwa około pięć razy dłużej, a także szersze rozciągnięcie szczęki niż reakcje spontaniczne. Przypominało to zachowanie przypominające krztuszenie się i towarzyszyły mu synchroniczne badania elektromiograficzne przepony i mięśni brzucha.

Chociaż są to odpowiednio reakcje wdechowe i wydechowe, wykazywały jednoczesne wybuchy aktywności, w przeciwieństwie do naprzemiennej aktywności typowej dla normalnego oddychania u myszy. Co więcej, podczas tej pracy mięśni przepona wykazywała silniejszą i szybszą aktywność w fazie otwierania niż w fazie zamykania ust, co potwierdza hipotezę, że jest to rodzaj zachowania dławiącego.

SEA indukowała także CFA u myszy, przy czym zarówno CFA, jak i odruchy wymiotne zostały zmniejszone przez granisetron, antagonistę 5HT3R i CP-99994, bloker NK1R. Sugeruje to, że SEA działa poprzez obwody obejmujące te receptory.

Wyniki badań

Jak sugerowały poprzednie badania, naukowcy odkryli, że nerw błędny pośredniczy w wymiotach w odpowiedzi na toksyny. Co więcej, przecięcie gałęzi przeponowych nerwu błędnego po obu stronach znacznie zmniejszyło zarówno odruch wymiotny, jak i CFA u myszy.

Przeciwciała w e-booku

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz bezpłatną kopię

Stosując metody znakowania genetycznego, zidentyfikowano populację neuronów Hrt3a+. Te neurony czuciowe nerwu błędnego przenoszą sygnały wyzwalane przez toksyny, gdy napotykają komórki enterochromafinowe. Sygnały te ostatecznie docierają do neuronów Tac1+ w DVC.

Chemogenetyczna inaktywacja neuronów DVC spowodowała zmniejszenie dławienia w odpowiedzi na SEA. Odkrycia te sugerują obecność osi jelitowo-mózgowej, która pośredniczy w wymiotach wywołanych SEA i CFA.

Ponad jedna trzecia neuronów DVC Tac1+ została aktywowana przez SEA. Wiadomo, że neurony te wytwarzają neuroprzekaźniki, takie jak glutaminian i specyficzne neuropeptydy kodowane przez Tac1+.

Specyficzne neuropeptydy kodowane przez Tac1+ wiążą się z NK1R, co jest ważnym sygnałem wymiotów, co potwierdza teorię, że białka te, podobnie jak glutaminian, są kluczem do nudności i wymiotów, gdy zwierzę jest narażone na działanie SEA. Nie stwierdzono tego w przypadku innych neuronów DVC ani innych środków wymiotnych, takich jak chlorek litu.

Stwierdzono, że długa ścieżka z pojedynczą synapsą bezpośrednio łączy neurony Tac1+ ze specyficznymi neuronami czuciowymi nerwu błędnego Hrt3a+ po tej samej stronie i w wielu obszarach mózgu. Wydaje się, że te neurony nerwu błędnego odpowiadają na 5-HT z komórek enterochromafinowych, przy czym zakończenia nerwowe 5-HT znajdują się w pobliżu komórek enterochromafinowych. Ponadto komórki enterochromafinowe prawdopodobnie pośredniczą w selektywnej odpowiedzi na SEA.

Ten obwód Tac1+-Hrt3a+-enterochromafina tworzy szlak jelitowo-mózgowy, który pośredniczy w obronnych nudnościach, wymiotach i wymiotach w odpowiedzi na SEA. Neurony Tac1+ określają, jak długi i intensywny jest każdy ruch dławiący w odpowiedzi na sygnały przekazywane przez neurony czuciowe nerwu błędnego Hrt3a+ w jelitach.

Stymulacja tych neuronów sygnałami optogenetycznymi powodowała zachowanie przypominające dławienie się w sposób zależny od dawki. Zostało to potwierdzone przez aktywację chemogenetyczną prowadzącą do CFA.

„Dane te sugerują, że aktywacja neuronów Tac1+ DVC jest wystarczająca, aby wywołać reakcje obronne u myszy”.

Neurony DVC projektują do różnych obszarów mózgu w zależności od ich lokalizacji w DVC. W rezultacie różne podgrupy powodowały selektywne odruchy wymiotne lub CFA w odpowiedzi na SEA.

Rzeczywiście, aktywacja chemogenetyczna potwierdziła, że ​​każda z tych odpowiedzi była selektywna dla określonego podzbioru. Są one reprezentowane odpowiednio przez ścieżki sygnalizacyjne Tac1 + DVC-rVRG i DVC-LPB.

Pierwszy z nich może wynikać z rekrutacji neuronów oddechowych, co w konsekwencji prowadzi do reakcji przypominających wymiotowanie. Drugi może obejmować neurony CGRP+, które pośredniczą w uczeniu się warunkowanej niechęci do smaku (CTA), powodując w ten sposób CFA.

Wydaje się, że neurony Tac1+ również przyczyniają się do wywołanych chemioterapią odpowiedzi dławiących i CFA, przy tej samej selektywności odpowiedzi obserwowanej dla różnych podzbiorów neuronów po dootrzewnowym wstrzyknięciu doksorubicyny, leku stosowanego w chemioterapii.

Co ciekawe, eksperymenty in vitro sugerowały pośrednią aktywację krążenia jelitowo-mózgowego przez SEA i doksorubicynę, ponieważ bezpośrednia ekspozycja na te toksyny nie aktywowała komórek nosowo-żołądkowych (NG) ani komórek enterochromafinowych. Wydaje się, że toksyny działają poprzez wywoływanie stanu zapalnego, który powoduje uwalnianie interleukiny 33 (IL-33). Ta cząsteczka alarmyny wiąże się ze swoim receptorem na komórkach enterochromafiny, powodując w ten sposób uwolnienie 5HT, który stymuluje komórki czuciowe nerwu błędnego.

Jakie są efekty?

Obecne badanie donosi o istnieniu szlaku sygnalizacyjnego jelito-mózg, który pośredniczy w wymiotach i nudnościach wywołanych toksynami za pośrednictwem dwóch różnych układów obwodów mózgowych u myszy. Reakcje te, wydalając pokarm z żołądka, chronią żywiciela przed toksynami zawartymi w pożywieniu.

Ujawniono istnienie komórek Tac1+, które stanowią podzbiór komórek DVC kluczowych dla obrony wywołanej toksynami. W odpowiedziach tych może być również zaangażowany inny podzbiór komórek, znany jako neurony AP.

Dalsze badania powinny zbadać przyczynę resztkowego zachowania przypominającego krztuszenie się po ablacji przeponowego unerwienia nerwu błędnego, które może wynikać z roli odprowadzających nerwów rdzeniowych. Wpływ ablacji wielu genów w populacji neuronów Tac1+ na obronę indukowaną toksynami również pozostaje do zbadania.

Odniesienie:

• Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.

.