Cientistas estão mapeando vias neurais que levam ao vômito após a ingestão de alimentos contaminados

Cientistas estão mapeando vias neurais que levam ao vômito após a ingestão de alimentos contaminados

Na maioria dos casos, a presença de toxinas nos alimentos pode causar náuseas e vômitos. São defesas físicas que visam minimizar a duração da exposição à toxina. As vias pelas quais o cérebro detecta a presença de tais toxinas e sincroniza vários mecanismos de defesa permanecem pouco compreendidas.

Aprender: O eixo intestino-cérebro para reações de defesa induzidas por toxinas.Crédito da foto: Drawlab19 / Shutterstuck.com

Um novo célula Um artigo de jornal descreve um sistema pelo qual as vias intestino-cérebro se coordenam com os circuitos cerebrais para desencadear essas respostas de defesa. Isso envolve um conjunto de neurônios chamados Htr3a+ que atuam no complexo vagal dorsal (DVC) para causar engasgos e evitar reflexos de certos sabores.

Os resultados do estudo sugerem que estas reações são desencadeadas tanto pela quimioterapia como pela intoxicação alimentar, com estas toxinas a atuar através de um conjunto comum de circuitos.

introdução

Engasgar e vomitar envolvem respostas motoras que são desencadeadas reflexivamente, embora sejam iniciadas pelo cérebro. Estes são acompanhados de sensação de náusea, ajudando assim a pessoa a identificar a substância tóxica para evitá-la no futuro. Este fenômeno é conhecido como evitação condicionada do sabor (CFA).

Náuseas e vômitos são os efeitos colaterais mais comuns da quimioterapia. Isto levou a pesquisas intensivas sobre o mecanismo pelo qual essas reações surgem. Alguns estudos sugeriram um eixo intestino-cérebro como a causa subjacente de ambas as reações quando o corpo é exposto a uma enterotoxina ou medicamento quimioterápico.

A vagotomia, bem como o uso de bloqueadores do receptor 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3R) e do receptor da neurocinina 1 (NK1R), previnem com sucesso vômitos e náuseas. No entanto, isto deixa várias questões sem resposta, incluindo as células envolvidas, as suas projeções e os sinais moleculares que medeiam esta resposta.

Sobre estudar

O presente estudo utiliza ratos de laboratório para responder a essas questões. Embora os ratos não apresentem uma resposta emética aos eméticos, eles podem exibir uma evitação condicionada do sabor e parecer engasgar, tornando-os um modelo animal adequado.

Os ratos foram expostos à enterotoxina estafilocócica A (SEA), que causa intoxicação alimentar e vômitos. Descobriu-se que isso desencadeia uma resposta peculiar de abertura da boca que dura cerca de cinco vezes mais, bem como uma extensão mais ampla da mandíbula do que as respostas espontâneas. Isso se assemelhava a um comportamento semelhante ao de engasgo e foi acompanhado por achados eletromiográficos sincronizados do diafragma e dos músculos abdominais.

Embora estas sejam respostas inspiratórias e expiratórias, respectivamente, elas mostraram explosões simultâneas de atividade, em contraste com a atividade alternada típica da respiração normal em camundongos. Além disso, durante esta ação muscular, o diafragma apresentou atividade mais robusta e rápida durante a fase de abertura do que durante a fase de fechamento da boca, apoiando a hipótese de que se trata de um tipo de comportamento de engasgo.

SEA também induziu CFA em camundongos, com CFA e ânsia de vômito reduzidos por granisetron, um antagonista de 5HT3R, e CP-99994, um bloqueador de NK1R. Isto sugere que a SEA actua através de circuitos que envolvem estes receptores.

Resultados do estudo

Como sugeriram pesquisas anteriores, os cientistas descobriram que o nervo vago medeia o vômito em resposta a toxinas. Além disso, o corte dos ramos diafragmáticos do nervo vago em ambos os lados reduziu significativamente tanto o engasgo quanto o CFA em camundongos.

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Utilizando métodos de marcação genética, foi identificada uma população de neurônios Hrt3a+. Esses neurônios sensoriais vagais transportam sinais desencadeados por toxinas quando encontram células enterocromafins. Esses sinais eventualmente alcançam os neurônios Tac1+ no DVC.

A inativação quimiogenética dos neurônios DVC causou redução da asfixia em resposta à SEA. Estas descobertas sugerem a presença de um eixo intestino-cérebro que medeia a ânsia de vômito induzida pela SEA e o CFA.

Mais de um terço dos neurônios DVC Tac1+ foram ativados pela SEA. Sabe-se que esses neurônios produzem neurotransmissores como o glutamato e neuropeptídeos específicos codificados por Tac1+.

Neuropeptídeos específicos codificados por Tac1+ ligam-se ao NK1R, um importante sinal de vômito, apoiando a teoria de que essas proteínas, como o glutamato, são essenciais para náuseas e náuseas quando o animal é exposto ao SEA. Isto não foi encontrado com outros neurônios DVC ou outros agentes eméticos, como o cloreto de lítio.

Descobriu-se que um longo caminho com uma única sinapse conecta diretamente neurônios Tac1+ com neurônios sensoriais vagais Hrt3a+ específicos no mesmo lado e em múltiplas áreas cerebrais. Esses neurônios vagais parecem responder à 5-HT das células enterocromafins, com as terminações nervosas da 5-HT em estreita proximidade com as células enterocromafins. Além disso, as células enterocromafins provavelmente medeiam uma resposta seletiva à SEA.

Este circuito Tac1+-Hrt3a+-enterocromafina forma a via intestino-cérebro que medeia náuseas, vômitos e náuseas defensivas em resposta à SEA. Os neurônios Tac1+ determinam quão longo e intenso é cada movimento de asfixia em resposta aos sinais transmitidos pelos neurônios sensoriais vagais Hrt3a+ no intestino.

A estimulação desses neurônios por sinais optogenéticos resultou em um comportamento semelhante ao de asfixia de maneira dependente da dose. Isto foi confirmado pela ativação quimiogenética levando ao CFA.

“Esses dados sugerem que a ativação dos neurônios Tac1+ DVC é suficiente para desencadear respostas de defesa em camundongos.”

Os neurônios DVC se projetam para diferentes áreas do cérebro, dependendo de sua localização no DVC. Como resultado, diferentes subgrupos causaram ânsia de vômito seletiva ou CFA em resposta à AAE.

Na verdade, a activação quimiogenética confirmou que cada uma destas respostas era selectiva para um subconjunto específico. Estes são representados pelas vias de sinalização Tac1+ DVC-rVRG e DVC-LPB, respectivamente.

A primeira delas pode ser devida ao recrutamento de neurônios respiratórios, que subsequentemente leva a respostas semelhantes a gag. O segundo pode envolver neurônios CGRP+ que medeiam o aprendizado da aversão ao sabor condicionado (CTA), causando assim o CFA.

Os neurônios Tac1 + também parecem contribuir para as respostas do tipo sufocamento e CFA induzidas pela quimioterapia, com a mesma seletividade de resposta observada para diferentes subconjuntos de neurônios após a injeção intraperitoneal do medicamento quimioterápico doxorrubicina.

Curiosamente, experimentos in vitro sugeriram ativação indireta da circulação intestinal-cérebro pela SEA e pela doxorrubicina, já que a exposição direta a essas toxinas não ativou células nasogástricas (NG) ou enterocromafins. As toxinas parecem funcionar induzindo inflamação, o que causa a liberação de interleucina 33 (IL-33). Esta molécula de alarmina liga-se ao seu receptor nas células enterocromafins, causando assim a liberação de 5HT, que estimula as células sensoriais vagais.

Quais são os efeitos?

O presente estudo relata a existência de uma via de sinalização intestino-cérebro que medeia vômitos e náuseas induzidos por toxinas através de dois sistemas de circuitos cerebrais diferentes em camundongos. Ao expelir os alimentos do estômago, essas reações protegem o hospedeiro das toxinas dos alimentos.

Foi revelada a existência de células Tac1+, que são um subconjunto de células DVC essenciais para essas defesas induzidas por toxinas. Outro subconjunto de células conhecido como neurônios AP também pode estar envolvido nessas respostas.

Novos estudos devem investigar a razão do comportamento residual de engasgo após a ablação da inervação vagal diafragmática, o que pode ser devido ao papel dos nervos espinhais eferentes. Os efeitos da ablação de múltiplos genes na população de neurônios Tac1+ na defesa induzida por toxinas também continuam a ser investigados.

Referência:

• Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.

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