Forskare kartlägger nervbanor som leder till kräkningar efter att ha ätit förorenad mat

Forskare kartlägger nervbanor som leder till kräkningar efter att ha ätit förorenad mat

I de flesta fall kan förekomsten av gifter i mat orsaka illamående och kräkningar. Dessa är fysiska försvar som syftar till att minimera varaktigheten av exponeringen för toxinet. De vägar genom vilka hjärnan upptäcker närvaron av sådana toxiner och synkroniserar olika försvarsmekanismer är fortfarande dåligt förstådda.

Lära sig: Tarm-hjärnans axel för toxin-inducerade försvarsreaktioner.Fotokredit: Drawlab19 / Shutterstuck.com

En ny cell Tidskriftsartikel beskriver ett system genom vilket tarm-hjärnans vägar koordinerar med hjärnans kretsar för att utlösa dessa försvarssvar. Detta involverar en uppsättning neuroner som kallas Htr3a+ som verkar på det dorsala vagala komplexet (DVC) för att orsaka gagging och reflexundvikande av vissa smaker.

Studieresultaten tyder på att dessa reaktioner utlöses av både kemoterapi och matförgiftning, med dessa toxiner som verkar genom en gemensam uppsättning kretsar.

introduktion

Gagging och kräkningar involverar motoriska reaktioner som utlöses reflexmässigt, även om de initieras av hjärnan. Dessa åtföljs av en känsla av illamående, vilket hjälper personen att identifiera det giftiga ämnet för att undvika det i framtiden. Detta fenomen är känt som betingat smakundvikande (CFA).

Illamående och kräkningar är de vanligaste biverkningarna av kemoterapi. Detta har lett till intensiv forskning om den mekanism genom vilken dessa reaktioner uppstår. Vissa studier har föreslagit en tarm-hjärnaaxel som den underliggande orsaken till båda reaktionerna när kroppen utsätts för ett enterotoxin eller kemoterapiläkemedel.

Vagotomi samt användning av blockerare av 5-hydroxytryptamin 3-receptorn (5-HT3R) och neurokinin 1-receptorn (NK1R) förhindrar framgångsrikt både kräkningar och illamående. Detta lämnar dock flera frågor obesvarade, inklusive de involverade cellerna, deras projektioner och molekylära signaler som förmedlar detta svar.

Om att studera

Den aktuella studien använder laboratoriemöss för att svara på sådana frågor. Även om möss inte visar ett emetiskt svar på kräkmedel, kan de uppvisa betingat smakundvikande och verkar gagga, vilket gör dem till en lämplig djurmodell.

Möss exponerades för stafylokock enterotoxin A (SEA), som orsakar matförgiftning och kräkningar. Detta har visat sig utlösa en märklig munöppnande reaktion som varar ungefär fem gånger längre, samt en bredare förlängning av käken än spontana reaktioner. Detta liknade ett kvävningsliknande beteende och åtföljdes av synkrona elektromyografiska fynd av diafragman och magmusklerna.

Även om dessa är inandnings- respektive utandningssvar, visade de samtidiga utbrott av aktivitet, i motsats till den alternerande aktiviteten som är typisk för normal andning hos möss. Vidare, under denna muskelverkan, visade diafragman mer robust och snabb aktivitet under öppningsfasen än under munstängningsfasen, vilket stöder hypotesen att det är en typ av kvävningsbeteende.

SEA inducerade också CFA i möss, med både CFA och retching reducerade av granisetron, en 5HT3R-antagonist, och CP-99994, en NK1R-blockerare. Detta tyder på att SEA verkar genom kretsar som involverar dessa receptorer.

Studieresultat

Som tidigare forskning antydde, fann forskarna att vagusnerven förmedlar kräkningar som svar på toxiner. Vidare minskade vagusnervens diafragmagrenar på båda sidor signifikant både gagging och CFA hos möss.

E-bok antikroppar

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Med hjälp av genetiska märkningsmetoder identifierades en population av Hrt3a+-neuroner. Dessa vagala sensoriska neuroner bär signaler som utlöses av toxiner när de möter enterokromaffinceller. Dessa signaler når så småningom Tac1+ neuroner i DVC.

Kemogenetisk inaktivering av DVC-neuroner orsakade minskad kvävning som svar på SEA. Dessa fynd tyder på närvaron av en tarm-hjärna-axel som förmedlar SEA-inducerad retching och CFA.

Över en tredjedel av DVC Tac1+-neuronerna aktiverades av SEA. Dessa neuroner är kända för att producera neurotransmittorer såsom glutamat och specifika Tac1+-kodade neuropeptider.

Specifika Tac1+-kodade neuropeptider binder till NK1R, en viktig kräkningssignal, vilket stöder teorin att dessa proteiner, liksom glutamat, är nyckeln till illamående och kväljningar när djuret exponeras för SEA. Detta har inte hittats med andra DVC-neuroner eller andra kräkningsmedel som litiumklorid.

En lång väg med en enda synaps visade sig direkt koppla Tac1+-neuroner med specifika Hrt3a+-vagala sensoriska neuroner på samma sida och flera hjärnområden. Dessa vagala neuroner verkar svara på 5-HT från enterokromaffincellerna, med nervändarna av 5-HT i omedelbar närhet av enterokromaffincellerna. Dessutom förmedlar enterokromaffincellerna sannolikt ett selektivt svar på SEA.

Denna Tac1+-Hrt3a+-enterochromaffin-krets bildar tarm-hjärnvägen som förmedlar defensivt illamående, kräkningar och kräkningar som svar på SEA. Tac1+-neuroner bestämmer hur lång och intensiv varje kvävningsrörelse är som svar på signaler som överförs av Hrt3a+-vagala sensoriska neuroner i tarmen.

Stimulering av dessa neuroner genom optogenetiska signaler resulterade i ett kvävningsliknande beteende på ett dosberoende sätt. Detta bekräftades av kemogenetisk aktivering som ledde till CFA.

"Dessa data tyder på att aktivering av Tac1+ DVC-neuroner är tillräcklig för att utlösa försvarssvar hos möss."

DVC-neuroner projicerar till olika delar av hjärnan beroende på deras placering i DVC. Som ett resultat orsakade olika undergrupper selektiv retching eller CFA som svar på SEA.

I själva verket bekräftade kemogenetisk aktivering att vart och ett av dessa svar var selektivt för en specifik undergrupp. Dessa representeras av Tac1+ DVC-rVRG- respektive DVC-LPB-signalvägarna.

Den första av dessa kan bero på rekryteringen av respiratoriska neuroner, vilket sedan leder till gag-liknande svar. Den andra kan involvera CGRP+-neuroner som förmedlar inlärning av betingad smakaversion (CTA), vilket därigenom orsakar CFA.

Tac1+-neuroner verkar också bidra till kemoterapi-inducerade choke-liknande och CFA-svar, med samma svarselektivitet som observerats för olika neuronundergrupper efter intraperitoneal injektion av kemoterapiläkemedlet doxorubicin.

Intressant nog antydde in vitro-experiment indirekt aktivering av tarm-hjärncirkulationen av SEA och doxorubicin, eftersom direkt exponering för dessa toxiner inte aktiverade nasogastriska (NG) eller enterokromaffinceller. Toxinerna verkar fungera genom att inducera inflammation, vilket orsakar frisättningen av interleukin 33 (IL-33). Denna alarminmolekyl binder till sin receptor på enterokromaffincellerna och orsakar därigenom 5HT-frisättning, vilket stimulerar de vagala sinnescellerna.

Vilka är effekterna?

Den aktuella studien rapporterar förekomsten av en tarm-hjärna signalväg som förmedlar toxin-inducerade kräkningar och illamående genom två olika hjärnkretsar hos möss. Genom att driva ut mat från magen skyddar dessa reaktioner värden från gifter i maten.

Förekomsten av Tac1+-celler, som är en undergrupp av DVC-celler som är nyckeln till dessa toxin-inducerade försvar, avslöjades. En annan undergrupp av celler som kallas AP-neuroner kan också vara involverade i dessa svar.

Ytterligare studier bör undersöka orsaken till det kvarvarande kvävningsliknande beteendet efter ablation av den diafragmatiska vagala innervationen, vilket kan bero på rollen av de efferenta spinalnerverna. Effekterna av ablation av flera gener i Tac1+-neuronpopulationen på toxininducerat försvar återstår också att undersöka.

Hänvisning:

• Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.

.