科学家正在绘制食用受污染食物后导致呕吐的神经通路

科学家正在绘制食用受污染食物后导致呕吐的神经通路

在大多数情况下，食物中毒素的存在会导致恶心和呕吐。 这些是物理防御，旨在最大限度地减少接触毒素的时间。 大脑检测此类毒素的存在并同步各种防御机制的途径仍然知之甚少。

学习： 毒素诱导的防御反应的肠脑轴。照片来源：Drawlab19 / Shutterstuck.com

一个新的 细胞 期刊文章描述了一种系统，通过该系统，肠脑通路与大脑回路协调以触发这些防御反应。 这涉及到一组称为 Htr3a+ 的神经元，它们作用于背侧迷走神经复合体 (DVC)，导致呕吐和反射性回避某些味道。

研究结果表明，这些反应是由化疗和食物中毒引发的，这些毒素通过一组共同的回路发挥作用。

介绍

作呕和呕吐涉及反射性触发的运动反应，尽管它们是由大脑发起的。 这些都会伴随恶心的感觉，从而帮助人们识别有毒物质，以便将来避免使用。 这种现象称为条件性味觉回避（CFA）。

恶心和呕吐是化疗最常见的副作用。 这导致人们对这些反应发生的机制进行了深入研究。 一些研究表明，当身体暴露于肠毒素或化疗药物时，肠脑轴是这两种反应的根本原因。

迷走神经切断术以及使用 5-羟色胺 3 受体 (5-HT3R) 和神经激肽 1 受体 (NK1R) 阻滞剂可成功预防呕吐和恶心。 然而，这留下了几个悬而未决的问题，包括所涉及的细胞、它们的投射以及介导这种反应的分子信号。

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目前的研究使用实验室小鼠来回答这些问题。 尽管小鼠对催吐剂没有表现出催吐反应，但它们可以表现出条件性味觉回避并出现呕吐，这使它们成为合适的动物模型。

小鼠接触葡萄球菌肠毒素 A (SEA)，导致食物中毒和呕吐。 人们发现，这会引发一种特殊的张嘴反应，其持续时间约为自发反应的五倍，并且下颌的伸展范围比自发反应更宽。 这类似于窒息样行为，并伴有膈肌和腹部肌肉的同步肌电图发现。

尽管这些分别是吸气和呼气反应，但它们显示出同时的活动爆发，这与小鼠正常呼吸典型的交替活动形成鲜明对比。 此外，在这种肌肉动作过程中，膈肌在张开阶段表现出比闭嘴阶段更强劲、更快速的活动，支持了这是一种窒息行为的假设。

SEA 还诱导小鼠发生 CFA，格拉司琼（一种 5HT3R 拮抗剂）和 CP-99994（一种 NK1R 阻滞剂）可减少 CFA 和干呕。 这表明 SEA 通过涉及这些受体的回路发挥作用。

研究结果

正如之前的研究表明的那样，科学家们发现迷走神经会介导对毒素的反应而呕吐。 此外，切断两侧迷走神经膈肌分支可显着减少小鼠的呕吐和 CFA。

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使用基因标记方法，鉴定出 Hrt3a+ 神经元群体。 这些迷走神经感觉神经元在遇到肠嗜铬细胞时携带由毒素触发的信号。 这些信号最终到达 DVC 中的 Tac1+ 神经元。

DVC 神经元的化学遗传学失活导致 SEA 反应中的窒息减少。 这些发现表明肠脑轴的存在介导 SEA 诱导的干呕和 CFA。

超过三分之一的 DVC Tac1+ 神经元被 SEA 激活。 已知这些神经元会产生神经递质，例如谷氨酸和特定的 Tac1+ 编码的神经肽。

特定的 Tac1+ 编码神经肽与 NK1R 结合，NK1R 是一种重要的呕吐信号，支持这样的理论：这些蛋白质（如谷氨酸）是动物暴露于 SEA 时出现恶心和干呕的关键。 其他 DVC 神经元或其他催吐剂（例如氯化锂）尚未发现这种情况。

发现一条具有单个突触的长通路将 Tac1+ 神经元与同一侧和多个大脑区域的特定 Hrt3a+ 迷走神经感觉神经元直接连接。 这些迷走神经元似乎对来自肠嗜铬细胞的 5-HT 做出反应，其中 5-HT 的神经末梢非常靠近肠嗜铬细胞。 此外，肠嗜铬细胞可能介导对 SEA 的选择性反应。

这种 Tac1+-Hrt3a+-肠嗜铬回路形成肠脑通路，介导针对 SEA 的防御性恶心、呕吐和干呕。 Tac1+ 神经元决定每次窒息运动的持续时间和强度，以响应肠道中 Hrt3a+ 迷走神经感觉神经元传递的信号。

光遗传学信号刺激这些神经元会导致剂量依赖性的窒息样行为。 导致 CFA 的化学遗传学激活证实了这一点。

“这些数据表明 Tac1+ DVC 神经元的激活足以触发小鼠的防御反应。”

DVC 神经元根据其在 DVC 中的位置投射到大脑的不同区域。 结果，不同的亚组因 SEA 引起选择性干呕或 CFA。

事实上，化学遗传学激活证实，这些反应中的每一个对于特定子集都是有选择性的。 这些信号通路分别由 Tac1+ DVC-rVRG 和 DVC-LPB 信号通路代表。

第一个可能是由于呼吸神经元的募集，随后导致类似呕吐的反应。 第二种可能涉及介导条件性味觉厌恶（CTA）学习的 CGRP+ 神经元，从而导致 CFA。

Tac1+神经元似乎也有助于化疗引起的窒息样反应和CFA反应，腹腔注射化疗药物阿霉素后，不同神经元亚群观察到相同的反应选择性。

有趣的是，体外实验表明 SEA 和阿霉素间接激活肠脑循环，因为直接接触这些毒素不会激活鼻胃 (NG) 或肠嗜铬细胞。 这些毒素似乎通过诱导炎症发挥作用，从而导致白细胞介素 33 (IL-33) 的释放。 这种警报素分子与肠嗜铬细胞上的受体结合，从而引起 5HT 释放，从而刺激迷走神经感觉细胞。

有什么影响？

目前的研究报告称，小鼠体内存在一条肠脑信号通路，可通过两种不同的大脑回路系统介导毒素引起的呕吐和恶心。 通过将食物从胃中排出，这些反应可以保护宿主免受食物中毒素的侵害。

研究揭示了 Tac1+ 细胞的存在，它是 DVC 细胞的一个子集，对于这些毒素诱导的防御至关重要。 另一种称为 AP 神经元的细胞亚群也可能参与这些反应。

进一步的研究应该调查膈迷走神经支配消融后残留窒息样行为的原因，这可能是由于传出脊神经的作用所致。 Tac1+ 神经元群体中多个基因的消融对毒素诱导防御的影响也有待研究。

参考：

• Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.

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