Twee nieuwe onderzoeken helpen ons begrip van eierstokkanker te verbeteren

Twee nieuwe onderzoeken helpen ons begrip van eierstokkanker te verbeteren

Twee nieuwe ontdekkingen onder leiding van kankeronderzoekers van Cedars-Sinai helpen ons begrip te vergroten van wat de ontwikkeling van eierstokkanker drijft en waarom sommige tumoren bij vrouwen niet op therapie reageren.

Het begrijpen van de relatie tussen moleculaire profielen en de klinische presentatie van eierstokkanker kan niet alleen helpen bij het ontwikkelen van gepersonaliseerde therapeutische benaderingen, maar ons ook helpen vrouwen met het hoogste risico te identificeren, zodat we kunnen ingrijpen voordat de kanker zich zelfs maar ontwikkelt.”

Simon Gayther, PhD, hoogleraar biomedische wetenschappen, directeur van het Center for Bioinformatics and Functional Genomics bij Cedars-Sinai en senior auteur van beide onderzoeken

Wetenschappers identificeren mutaties die het risico op eierstokkanker verhogen

De eerste studie, vandaag gepubliceerd in het Journal of the National Cancer Institute, identificeerde vier nieuwe regio’s van het menselijk genoom die genetische varianten of mutaties herbergen waardoor vrouwen een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van epitheliale eierstokkanker, het meest voorkomende type eierstokkanker.

“Als het om eierstokkanker gaat, is preventie de manier waarop we de sterfte daadwerkelijk kunnen beïnvloeden”, zegt Michelle Jones, PhD, onderzoeksmedewerker bij het Center for Bioinformatics and Functional Genomics en corresponderend auteur van het onderzoek. “Deze studie zal ons helpen nauwkeurig vrouwen te identificeren die kankerverwekkende mutaties dragen, wat artsen kan helpen preventiestrategieën voor deze vrouwen te ontwikkelen.”

Om de mutaties te lokaliseren gebruikte het onderzoeksteam nieuwe methoden om de structurele variatie van het genoom te analyseren, dat bestaat uit 23 paar chromosomen waarin de genetische code van een individu is opgeslagen.

Terwijl het meeste onderzoek zich richt op het analyseren van de verandering in de gensequentie, onderzocht het team het aantal kopieën van het gen dat een individu heeft – een zogenaamde kopienummervariant.

Wanneer het genoom wordt gekopieerd, kunnen structurele variaties optreden en kunnen delen van het genoom worden verwijderd, gedupliceerd of opnieuw worden gerangschikt naar een andere positie. Deze veranderingen kunnen leiden tot ziekten zoals kanker.

De onderzoekers werkten samen met wetenschappers van de Universiteit van Cambridge om specifiek te kijken naar deleties en duplicaties bij 13.000 vrouwen met eierstokkanker en vergeleken deze met 17.000 vrouwen zonder eierstokkanker van het Ovarian Cancer Association Consortium om varianten van het aantal kopieën te identificeren die geassocieerd waren met het risico op eierstokkanker.

Ze vonden significante deleties en duplicaties in het BRCA1-gen, BRCA2-gen en RAD51C-gen, waarvan bekend is dat ze veranderingen in de DNA-sequentie van een patiënt herbergen die het risico op eierstokkanker verhogen. Ook gevonden: vier nieuwe genen die nog niet eerder in verband zijn gebracht met een verhoogd risico op eierstokkanker.

Het grootste onderzoek tot nu toe naar de bijdrage van varianten van het aantal kopieën aan het risico op eierstokkanker zal waarschijnlijk leiden tot nauwkeurigere genetische tests voor vrouwen.

“We beschikken over de technologie die deze verwijderingen en duplicaties kan detecteren, maar dat gebeurt niet altijd op consistente wijze bij klinische genetische tests”, aldus Jones. “We hopen dat deze resultaten de waarde benadrukken van het bestuderen van kopieaantalvarianten bij klinisch genetisch testen.”

Het is onwaarschijnlijk dat genexpressie de resistentie tegen chemotherapie bij eierstokkanker bevordert

De tweede studie, gepubliceerd in het Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, geeft onderzoekers een dieper inzicht in de manier waarop eierstoktumoren resistentie ontwikkelen tegen chemotherapie, wat voorkomt bij ongeveer 80% van de patiënten met ernstige sereuze eierstokkanker en uiteindelijk leidt tot hun dood door de ziekte.

Eerder gingen onderzoekers ervan uit dat eierstoktumoren zich ontwikkelen na blootstelling aan chemotherapie en hun genexpressie veranderen om zich aan te passen aan de behandeling en te overleven.

Met behulp van sequencing van het hele genoom ontdekten ze echter voor het eerst dat dit niet het geval was. In plaats daarvan lijkt het waarschijnlijker dat de meeste hoogwaardige sereuze eierstoktumoren het vermogen hebben om chemotherapie in een zeer vroeg stadium te overleven, aldus Jones, die ook mede-eerste auteur van deze studie is.

“Deze studie heeft ons begrip veranderd van hoe tumoren reageren op chemotherapie,” zei Jones. "Eerder werd gedacht dat we waarschijnlijk een manier zouden kunnen vinden om chemoresistente tumoren met andere medicijnen te behandelen nadat we ze met standaardtherapie hadden behandeld, maar deze studie suggereert dat dit misschien niet de beste aanpak is."

“Door ons begrip te verbeteren van hoe tumoren chemotherapie overleven en zelfs blijven groeien tijdens de behandeling, en door zwakke punten in de tumoren te vinden, hebben we de mogelijkheid om betere medicijnen te ontwikkelen en de levens van vrouwen met eierstokkanker te redden”, aldus Gayther.

BRCA Cedars-Sinai-kankerkliniek met hoog risico

Terwijl onderzoekers van Cedars-Sinai Cancer onderzoeken hoe vrouwen nauwkeuriger kunnen worden geïdentificeerd die kankerverwekkende mutaties dragen, werken artsen ook aan het monitoren van BRCA-positieve patiënten en hen zo nodig snel te behandelen.

Onder leiding van BJ Rimel, MD, gynaecologisch oncoloog en medisch directeur van het Cedars-Sinai Cancer Clinical Trials Office, opende Cedars-Sinai onlangs een risicovolle BRCA-kliniek – bekend als de Previvor Clinic – voor BRCA1- en 2-dragers met een hoog risico op het ontwikkelen van eierstokkanker.

Rimel zegt dat het doel is om BRCA-positieve patiënten te voorzien van regelmatige screenings en risicoverminderende preventiestrategieën in een one-stop-kliniekomgeving.

“Ons multidisciplinaire zorgteam, bestaande uit een arts voor reproductieve en onvruchtbaarheidsgeneeskunde, een gynaecoloog-oncoloog en een genetisch adviseur, brengt tijdens het kliniekbezoek tijd door met elke hoogrisicopatiënt”, aldus Rimel. “We bieden transvaginale screening ter plaatse, beoordelen de resultaten van relevant laboratoriumwerk en zorgen ervoor dat vragen in realtime worden beantwoord.”

Gemodelleerd naar een bestaand en zeer succesvol BRCA-borstkankerprogramma met hoog risico, blijft de screeningskliniek voor eierstokkanker een belangrijk aandachtspunt bij Cedars-Sinai.

“Veranderingen in genen zoals BRCA, hetzij in de kanker, hetzij in de kiemlijn van de patiënt, hebben diepgaande gevolgen voor de behandeling en preventie”, zegt Dan Theodorescu, MD, PhD, directeur van Cedars-Sinai Cancer en de PHASE ONE Foundation Distinguished Chair en hoogleraar chirurgie, pathologie en laboratoriumgeneeskunde. “Naarmate ons onderzoek evolueert, evolueren ook onze translationele inzichten die het leven van patiënten beïnvloeden en verbeteren.”

Bron:

Ceder Sinaï

Referenties:

• DeVries, AA, et al. (2022) Kopienzahlvarianten sind Risikoallele für Eierstockkrebs an bekannten und neuen Risikoorten. Zeitschrift des National Cancer Institute. doi.org/10.1093/jnci/djac160.
• Gull, N., et al. (2022) DNA-Methylierung und transkriptomische Merkmale bleiben während des Krankheitsrezidivs und der Chemoresistenz bei hochgradigem serösem Eierstockkrebs erhalten. Zeitschrift für experimentelle und klinische Krebsforschung. doi.org/10.1186/s13046-022-02440-z.

.