اختراق جديد في فهم كيف يمكن أن يؤدي حذف جينات معينة إلى نمو السرطان

اختراق جديد في فهم كيف يمكن أن يؤدي حذف جينات معينة إلى نمو السرطان

الطفرات الجينية تسبب السرطان. بعض الطفرات تؤدي إلى خلط الشفرة الوراثية، والبعض الآخر ينشأ من حذف الجينات الرئيسية.

في معهد لا جولا لعلم المناعة (LJI)، حقق الباحثون تقدمًا كبيرًا في فهم كيف يمكن أن يؤدي حذف الجينات التي تشفر بروتينات TET إلى نمو السرطان. دراستهم الجديدة، التي نشرت في مجلة Nature Communications، هي الأولى التي تظهر العواقب المباشرة لحذف جميع جينات عائلة TET الثلاثة في الخلايا الجذعية الجنينية للفأر.

باستخدام نموذج الفأر هذا، اكتشف الباحثون أن بروتينات TET ضرورية لضمان حدوث عملية تكاثر الخلايا والحمض النووي بسلاسة. بدون بروتينات TET، يتم فقدان جينات مهمة، مما يؤدي إلى حدوث طفرات أو اختلال الصيغة الصبغية (خدعة جديدة).

اختلال الصيغة الصبغية هي الحالات التي تتم فيها إضافة أو إزالة المواد الجينية على نطاق واسع. الخلايا التي تحتوي على اختلال الصيغة الصبغية لا تفتقر إلى جين واحد فقط. وبدلا من ذلك، يتم فقدان الجينات الموجودة على الكروموسوم بأكمله.

إن اختلال الصيغة الصبغية هي سمة شائعة للخلايا السرطانية.

هوغو سيبولفيدا، دكتوراه، باحث ما بعد الدكتوراه في LJI

يعد الكشف عن هذا الارتباط المباشر بين فقدان وظيفة TET واختلال الصيغة الصبغية اكتشافًا مهمًا في مجال بيولوجيا الخلية ويعطي الباحثين فكرة عن كيفية العثور على الجينات التي تدعم تطور السرطان. "يمكننا الآن أن نفهم الآليات الكامنة وراء تطور اختلال الصيغة الصبغية، على الرغم من أننا لا نستطيع أن نقول أن هذه التغييرات تحدث دائمًا من خلال نفس الجينات في أنواع الخلايا الأخرى،" كما يقول باحث ما بعد الدكتوراه في LJI هوغو سيبولفيدا، دكتوراه.

قاد سيبولفيدا البحث جنبًا إلى جنب مع زميل ما بعد الدكتوراه السابق في LJI، رومان جورج، الحائز على دكتوراه، الذي ابتكر نموذج الفأر واشتق الخلايا الجذعية للمشروع. عملت البروفيسورة أنجانا راو، الحاصلة على دكتوراه في LJI، كمؤلفة رئيسية للدراسة.

ما هي بروتينات TET؟

كباحث في جامعة هارفارد، اكتشف راو، بالتعاون مع مامتا تاهيلياني، دكتوراه، وإل أرافيند، عائلة بروتين TET. وقد أظهر عملهم منذ ذلك الحين أن بروتينات TET تلعب دورًا رئيسيًا في نمو الخلايا وتطورها. يمكن لبروتينات TET أن تحمي من الطفرات المسببة للسرطان وحتى ضد الالتهابات وأمراض القلب والأوعية الدموية. تلعب بروتينات TET دورًا مهمًا في الخلايا لأنها تؤثر على مثيلة الحمض النووي، وهي عملية تغير كيفية قراءة الحمض النووي والتعبير عن الجينات.

كان عمل راو مهمًا بشكل خاص لفهم وظيفة TET في الخلايا المناعية مثل الخلايا التائية والخلايا البائية والخلايا النقوية. يقول سيبولفيدا: "أظهر الدكتور راو أنه في كل مرة يتم فيها حذف جين TET في هذه الخلايا، فإنك ترى تطور نوع عدواني آخر من السرطان".

مع استمرار هذا البحث، لاحظ فريق LJI شيئًا غريبًا: الخلايا التي تحتوي على بروتينات TET مفقودة أو ضعيفة تكون أيضًا عرضة لاختلال الصيغة الصبغية. وهنا كان هناك اتصال آخر بين بروتينات TET والسرطان.

كانت الخلايا التي فقدت وظيفة TET عرضة لاختلال الصيغة الصبغية، وكانت الخلايا السرطانية عرضة لاختلال الصيغة الصبغية. ولكن ما الذي يأتي أولا؟ هل يؤدي فقدان وظيفة TET إلى اختلال الصيغة الصبغية والسرطان أم أن الأمر على العكس من ذلك؟

اكتشاف مثير

لفهم السرطان بشكل أفضل، لجأ جورج وسيبولفيدا إلى الخلايا الجذعية الجنينية للفئران كنموذج. كانت هذه الخلايا مستعدة بشكل طبيعي للانقسام بسرعة ولكنها لم تكن عرضة للإصابة بالسرطان. كان الباحثون بحاجة لمعرفة كيف يمكن لحذف بروتينات TET أن يغير الأمور.

اكتشف جورج وسيبولفيدا وزملاؤهما مرارًا وتكرارًا أن الخلايا التي تحتوي على حذف TET تصاب باختلال الصيغة الصبغية ثلاث مرات أكثر من الخلايا الطبيعية. فقدت هذه الخلايا المعدلة جيناتها بسرعة كبيرة وبشكل عشوائي. وتمكن العلماء من رؤية التأثيرات في الأجنة المبكرة جدًا، والتي تتكون من ثماني خلايا فقط.

يقول سيبولفيدا: "أثبت هذا أن حذف TET كان له تأثير مباشر على اختلال الصيغة الصبغية". "لقد كان الأمر مثيرًا للغاية ولم يتم عرضه من قبل."

بعد ذلك، تحول الباحثون إلى تقنية التسلسل التي تسمى RNA-seq لمعرفة كيف يؤثر حذف TET على الجينات الأخرى. لقد رأوا "خفض التنظيم" أو إيقاف بعض الجينات المرتبطة بتكاثر الخلايا والحمض النووي. تشير هذه النتيجة إلى أن حذف TET كان بمثابة ضربة قوية للنظام الذي يحافظ على الانقسام الطبيعي للخلايا.

إذن ما هي الجينات المسؤولة؟

يبدو أن حذف TET في الخلايا الجذعية الجنينية للفأر له التأثير الأكبر على الجين المسمى Khdc3، والذي كان جزءًا من نظام أو مركب تمت دراسته سابقًا لنشاطه في دعم انقسام البويضات. لم تتم دراسة هذا المركب جيدًا، ولكن من المعروف أن Khdc3 مهم في الحفاظ على استقرار الجينوم في البويضات قبل وبعد الإخصاب وكذلك في المراحل المبكرة من التطور الجنيني.

عندما استعاد الباحثون وظيفة بروتين KHDC3 في هذه الخلايا، فوجئوا بعودة استقرار الجينوم أيضًا. تم عكس اختلال الصيغة الصبغية. لقد قام المجمع الذي يتضمن Khdc3 بعمله مرة أخرى.

كشفت الدراسة الجديدة عن حقيقتين مهمتين حول فقدان وظيفة TET. أولاً، يعد فقدان وظيفة TET سببًا مباشرًا لاختلال الصيغة الصبغية المرتبطة بالسرطان، حيث أدى إلى انخفاض تعبير Khdc3. ثانيًا، يؤثر فقدان TET للوظيفة في الخلايا الجذعية الجنينية على استقرار الجينوم عبر مركب يحتوي على KHDC3.

يشير سيبولفيدا إلى أن مركب Khdc3 معروف بأنه نشط فقط في التطور الجنيني المبكر وفي الخلايا الجذعية الجنينية. وهذا يعني أنه حتى لو لوحظت اختلالات الصيغة الصبغية في السرطانات التي تعاني من نقص TET، فلا يزال العلماء بحاجة إلى تحديد ما إذا كانت هذه السرطانات تعمل على زيادة تنظيم KHDC3 (معظم السرطانات تميل إلى تنظيم الجينات الجنينية)، وإذا كان الأمر كذلك، ما إذا كانت اختلالات الصبغيات التي تتطورها ناجمة عن وظيفة KHDC3 الشاذة.

على وجه الخصوص، لوحظ اختلال الصيغة الصبغية في العديد من أنواع السرطان التي لا تتحور فيها TETs، ولكن قد تكون هذه السرطانات قد فقدت وظيفة TET بسبب الاضطرابات الأيضية.

يقول سيبولفيدا: "يمكن أن يحدث عدم استقرار الجينوم في الخلايا السرطانية من خلال جينات أخرى غير Khdc3، ولكن من خلال آلية تنظيمية مماثلة تتضمن أيضًا تغييرات في أنماط مثيلة الحمض النووي". "ما إذا كانت السرطانات المرتبطة بـ TET تتطور إلى اختلال الصيغة الصبغية عن طريق خلل تنظيم الجينات بخلاف Khdc3 فلا يزال سؤالًا مفتوحًا."

في المستقبل، يأمل سيبولفيدا أن يكشف بالضبط كيف يعزز مجمع Khdc3 استقرار الجينوم في اتجاه بروتينات TET في الخلايا الجذعية الجنينية.

مصدر:

معهد لا جولا لعلم المناعة

مرجع:

جورج، ريال عماني، وآخرون. (2022) يؤدي الحذف الحاد لإنزيمات TET إلى اختلال الصيغة الصبغية في الخلايا الجذعية الجنينية للفأر من خلال انخفاض التعبير عن Khdc3. التواصل مع الطبيعة. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.