Нов пробив в разбирането как изтриването на определени гени може да доведе до растеж на рак

Нов пробив в разбирането как изтриването на определени гени може да доведе до растеж на рак

Генетичните мутации причиняват рак. Някои мутации разместват генетичния код, други възникват от изтриването на ключови гени.

В Института по имунология La Jolla (LJI) изследователите направиха голям пробив в разбирането как изтриването на гените, които кодират TET протеини, може да доведе до растеж на рак. Тяхното ново проучване, публикувано в Nature Communications, е първото, което показва непосредствените последици от изтриването на всичките три гена от фамилията TET в миши ембрионални стволови клетки.

Използвайки този модел на мишка, изследователите откриха, че TET протеините са от решаващо значение за гарантиране, че процесът на клетъчна и ДНК репликация протича гладко. Без TET протеини се губят важни гени, което води до мутации или анеуплоидии (an-new-trick-dees).

Анеуплоидиите са случаи, при които генетичен материал се добавя или премахва в голям мащаб. На клетките с анеуплоидия не им липсва само един ген. Вместо това, гените на цялата хромозома се губят.

Анеуплоидията е често срещана характеристика на раковите клетки.

Уго Сепулведа, д-р, постдокторант в LJI

Разкриването на тази пряка връзка между загубата на функция на ТЕТ и анеуплоидията е важно откритие в областта на клетъчната биология и дава на изследователите представа как да намерят гени, които поддържат развитието на рак. „Сега можем да разберем механизмите зад развитието на анеуплоидията, въпреки че не можем да кажем, че тези промени винаги се случват чрез едни и същи гени в други типове клетки“, казва докторантът на LJI Уго Сепулведа, Ph.D.

Sepulveda ръководи изследването заедно с бившия постдокторант на LJI Romain Georges, Ph.D., който създаде модела на мишката и извлече стволовите клетки за проекта. LJI професор Anjana Rao, Ph.D., служи като старши автор на изследването.

Какво представляват ТЕТ протеините?

Като изследовател в Харвард, Рао, заедно с Мамта Тахилиани, Ph.D., и L. Aravind, Ph.D., откриха семейството на протеини TET. Тяхната работа оттогава показа, че TET протеините са ключови играчи в клетъчния растеж и развитие. TET протеините могат да предпазват от мутации, причиняващи рак, и дори срещу възпаление и сърдечно-съдови заболявания. TET протеините играят толкова важна роля в клетките, защото те влияят на метилирането на ДНК, процес, който променя начина, по който се чете ДНК и се експресират гените.

Работата на Рао беше особено важна за разбирането на функцията на ТЕТ в имунните клетки като Т клетки, В клетки и миелоидни клетки. „Д-р Рао показа, че всеки път, когато имате делеция на TET ген в тези клетки, виждате развитието на друг агресивен вид рак“, казва Сепулведа.

Докато това изследване продължава, екипът на LJI забелязва нещо странно: клетки с липсващи или увредени TET протеини също са склонни към анеуплоидия. Ето още една връзка между TET протеините и рака.

Клетките с TET загуба на функция са склонни към анеуплоидия, а раковите клетки са склонни към анеуплоидия. Но кое е първо? Дали загубата на функция на ТЕТ предизвиква анеуплоидия и рак или е обратното?

Вълнуващо откритие

За да разберат по-добре рака, Жорж и Сепулведа се обърнаха към миши ембрионални стволови клетки като модел. Тези клетки са естествено готови да се делят бързо, но не са склонни към развитие на рак. Изследователите трябваше да видят как изтриването на TET протеини може да разклати нещата.

Georges, Sepulveda и техните колеги многократно откриват, че клетките с TET делеция развиват анеуплоидии три пъти по-често от нормалните клетки. Тези модифицирани клетки губят гени много бързо и произволно. Учените са успели да видят ефектите в много ранни ембриони, които се състоят само от осем клетки.

„Това доказа, че делецията на ТЕТ има пряк ефект върху анеуплоидията“, казва Сепулведа. „Беше много вълнуващо и никога досега не е показвано.“

След това изследователите се обърнаха към техника за секвениране, наречена RNA-seq, за да видят как TET делецията засяга други гени. Те забелязаха „регулиране надолу“ или изключване на определени гени, свързани с репликацията на клетките и ДНК. Това откритие предполага, че делецията на ТЕТ е голям удар върху система, която поддържа нормално клетъчно делене.

И така, кои гени са виновни?

Изтриването на ТЕТ в миши ембрионални стволови клетки изглежда има най-голям ефект върху ген, наречен Khdc3, който е бил част от система или комплекс, изследван преди това за неговата активност в подкрепа на деленето на ооцити. Този комплекс не е добре проучен, но се знае, че Khdc3 е важен за поддържане на стабилността на генома в ооцитите преди и след оплождането, както и в ранните етапи на ембрионалното развитие.

Когато изследователите възстановиха функцията на KHDC3 протеин в тези клетки, те бяха изненадани да видят, че стабилността на генома също се върна. Анеуплоидията беше обърната. Комплексът, който включва Khdc3 отново си свърши работата.

Новото проучване разкри два важни факта за загубата на функция на ТЕТ. Първо, тази загуба на функция на TET е пряка причина за анеуплоидията, свързана с рака, тъй като води до намалена експресия на Khdc3. Второ, тази загуба на функция на TET в ембрионални стволови клетки засяга стабилността на генома чрез KHDC3-съдържащ комплекс.

Sepulveda посочва, че е известно, че комплексът Khdc3 е активен само в ранното ембрионално развитие и в ембрионалните стволови клетки. Това означава, че дори ако се наблюдават анеуплоидии при ракови заболявания с дефицит на ТЕТ, учените все още трябва да определят дали тези ракови заболявания регулират нагоре KHDC3 (повечето видове рак са склонни да регулират нагоре ембрионалните гени) и ако е така, дали анеуплоидиите, които развиват, са причинени от аберантна KHDC3 функция.

По-специално, анеуплоидии се наблюдават при множество видове рак, при които ТЕТ не са мутирани, но тези видове рак може да са загубили функцията на ТЕТ поради метаболитни нарушения.

„Нестабилността на генома в раковите клетки може да възникне чрез гени, различни от Khdc3, но чрез подобен регулаторен механизъм, който също включва промени в моделите на метилиране на ДНК“, казва Сепулведа. „Дали свързаните с TET ракови заболявания развиват анеуплоидии чрез дисрегулиране на гени, различни от Khdc3, все още е открит въпрос.“

В бъдеще Sepulveda се надява да разкрие как точно комплексът Khdc3 насърчава стабилността на генома надолу по веригата на TET протеините в ембрионалните стволови клетки.

източник:

Институт по имунология La Jolla

Справка:

Georges, RO, et al. (2022) Острата делеция на TET ензимите води до анеуплоидия в миши ембрионални стволови клетки чрез намалена експресия на Khdc3. Общуване с природата. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.