Nový průlom v pochopení toho, jak může odstranění určitých genů vést k rakovinnému bujení

Nový průlom v pochopení toho, jak může odstranění určitých genů vést k rakovinnému bujení

Genetické mutace způsobují rakovinu. Některé mutace zamíchávají genetický kód, jiné vznikají delecí klíčových genů.

V La Jolla Institute for Immunology (LJI) učinili vědci zásadní průlom v pochopení toho, jak může delece genů, které kódují proteiny TET, vést k růstu rakoviny. Jejich nová studie publikovaná v Nature Communications je první, která ukazuje bezprostřední důsledky delece všech tří genů rodiny TET v myších embryonálních kmenových buňkách.

Pomocí tohoto myšího modelu vědci zjistili, že proteiny TET jsou klíčové pro zajištění hladkého průběhu procesu replikace buněk a DNA. Bez proteinů TET dochází ke ztrátě důležitých genů, což vede k mutacím nebo aneuploidiím (nový trik).

Aneuploidie jsou případy, kdy je genetický materiál přidáván nebo odebírán ve velkém měřítku. Buňkám s aneuploidií nechybí jen jeden gen. Místo toho jsou ztraceny geny na celém chromozomu.

Aneuploidie jsou běžným rysem rakovinných buněk.“

Hugo Sepulveda, Ph.D., postdoktorandský výzkumník na LJI

Odhalení této přímé souvislosti mezi ztrátou funkce TET a aneuploidií je důležitým objevem v oblasti buněčné biologie a dává výzkumníkům vodítko, jak najít geny, které podporují rozvoj rakoviny. "Nyní můžeme porozumět mechanismům rozvoje aneuploidie, i když nemůžeme říci, že k těmto změnám dochází vždy prostřednictvím stejných genů v jiných typech buněk," říká postdoktorandský výzkumník LJI Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda vedla výzkum spolu s bývalým postdoktorandem LJI Romainem Georgesem, Ph.D., který vytvořil myší model a odvodil kmenové buňky pro projekt. Profesorka LJI Anjana Rao, Ph.D., sloužila jako hlavní autor studie.

Co jsou TET proteiny?

Jako výzkumný pracovník na Harvardu objevil Rao spolu s Mamtou Tahiliani, Ph.D. a L. Aravindem, Ph.D., rodinu proteinů TET. Jejich práce od té doby ukázala, že proteiny TET jsou klíčovými hráči v růstu a vývoji buněk. TET proteiny mohou chránit před rakovinotvornými mutacemi a dokonce i před zánětem a kardiovaskulárním onemocněním. Proteiny TET hrají v buňkách tak důležitou roli, protože ovlivňují metylaci DNA, což je proces, který mění způsob čtení DNA a expresi genů.

Raova práce byla zvláště důležitá pro pochopení funkce TET v imunitních buňkách, jako jsou T buňky, B buňky a myeloidní buňky. "Dr. Rao ukázal, že pokaždé, když máte v těchto buňkách deleci genu TET, vidíte vývoj dalšího agresivního typu rakoviny," říká Sepulveda.

Jak tento výzkum pokračoval, tým LJI si všiml něčeho zvláštního: buňky s chybějícími nebo poškozenými proteiny TET jsou také náchylné k aneuploidii. Zde bylo další spojení mezi TET proteiny a rakovinou.

Buňky se ztrátou funkce TET byly náchylné k aneuploidii a rakovinné buňky byly náchylné k aneuploidii. Ale co je první? Spouští ztráta funkce TET aneuploidii a rakovinu nebo je to naopak?

Vzrušující objev

Aby lépe porozuměli rakovině, Georges a Sepulveda se jako model obrátili na myší embryonální kmenové buňky. Tyto buňky byly přirozeně ochotné se rychle dělit, ale nebyly náchylné k rozvoji rakoviny. Výzkumníci potřebovali vidět, jak může odstranění TET proteinů otřást věcmi.

Georges, Sepulveda a jejich kolegové opakovaně zjistili, že buňky s delecí TET vyvinuly aneuploidie třikrát častěji než normální buňky. Tyto modifikované buňky ztratily geny velmi rychle a náhodně. Vědci byli schopni vidět účinky na velmi raných embryích, která se skládala pouze z osmi buněk.

"To dokázalo, že delece TET měla přímý vliv na aneuploidie," říká Sepulveda. "Bylo to velmi vzrušující a nikdy předtím to nebylo ukázáno."

Dále se vědci obrátili na sekvenační techniku ​​nazvanou RNA-seq, aby zjistili, jak delece TET ovlivnila jiné geny. Viděli „downregulaci“ nebo vypnutí určitých genů spojených s replikací buněk a DNA. Toto zjištění naznačuje, že delece TET byla velkou ranou pro systém, který udržuje normální buněčné dělení.

Které geny jsou tedy na vině?

Zdá se, že delece TET v myších embryonálních kmenových buňkách má největší účinek na gen zvaný Khdc3, který byl součástí systému nebo komplexu dříve studovaného pro svou aktivitu při podpoře dělení oocytů. Tento komplex není dobře studován, ale bylo známo, že Khdc3 je důležitý pro udržení stability genomu v oocytech před a po oplodnění, stejně jako v raných fázích embryonálního vývoje.

Když výzkumníci obnovili funkci proteinu KHDC3 v těchto buňkách, byli překvapeni, že se také vrátila stabilita genomu. Aneuploidie byla obrácena. Komplex, který zahrnuje Khdc3, opět odvedl svou práci.

Nová studie odhalila dvě důležité skutečnosti o ztrátě funkce TET. Za prvé, tato ztráta funkce TET je přímou příčinou aneuploidií spojených s rakovinou, protože vedla ke snížené expresi Khdc3. Za druhé, tato ztráta funkce TET v embryonálních kmenových buňkách ovlivňuje stabilitu genomu prostřednictvím komplexu obsahujícího KHDC3.

Sepulveda poukazuje na to, že je známo, že komplex Khdc3 je aktivní pouze v raném embryonálním vývoji a v embryonálních kmenových buňkách. To znamená, že i když jsou pozorovány aneuploidie u rakovin s deficitem TET, vědci stále potřebují určit, zda tyto rakoviny upregulují KHDC3 (většina rakovin má tendenci upregulovat embryonální geny) a pokud ano, zda aneuploidie, které se vyvíjejí, jsou způsobeny aberantní funkcí KHDC3.

Zejména jsou aneuploidie pozorovány u mnoha rakovin, u kterých TET nejsou mutovány, ale tyto rakoviny mohly ztratit funkci TET v důsledku metabolických poruch.

"Nestabilita genomu v rakovinných buňkách by mohla nastat prostřednictvím jiných genů než Khdc3, ale prostřednictvím podobného regulačního mechanismu, který také zahrnuje změny ve vzorcích metylace DNA," říká Sepulveda. "Zda se u rakoviny souvisejících s TET vyvinou aneuploidie dysregulací genů jiných než Khdc3, je stále otevřenou otázkou."

V budoucnu Sepulveda doufá, že přesně odhalí, jak komplex Khdc3 podporuje stabilitu genomu za proteiny TET v embryonálních kmenových buňkách.

Zdroj:

Institut imunologie La Jolla

Odkaz:

Georges, RO, a kol. (2022) Akutní delece enzymů TET vede k aneuploidii v myších embryonálních kmenových buňkách prostřednictvím snížené exprese Khdc3. Komunikace přírody. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.