Nyt gennembrud i forståelsen af, hvordan sletning af visse gener kan føre til kræftvækst

Nyt gennembrud i forståelsen af, hvordan sletning af visse gener kan føre til kræftvækst

Genetiske mutationer forårsager kræft. Nogle mutationer blander den genetiske kode, andre opstår ved sletning af nøglegener.

På La Jolla Institute for Immunology (LJI) har forskere gjort et stort gennembrud i forståelsen af, hvordan deletion af de gener, der koder for TET-proteiner, kan føre til kræftvækst. Deres nye undersøgelse, offentliggjort i Nature Communications, er den første til at vise de umiddelbare konsekvenser af at slette alle tre gener i TET-familien i embryonale stamceller fra mus.

Ved hjælp af denne musemodel opdagede forskerne, at TET-proteiner er afgørende for at sikre, at processen med celle- og DNA-replikation foregår glat. Uden TET-proteiner går vigtige gener tabt, hvilket fører til mutationer eller aneuploidier (en-ny-trick-dees).

Aneuploidier er tilfælde, hvor genetisk materiale tilføjes eller fjernes i stor skala. Celler med aneuploidier mangler ikke kun ét gen. I stedet går gener på et helt kromosom tabt.

Aneuploidier er et almindeligt træk ved kræftceller."

Hugo Sepulveda, Ph.D., postdoktor ved LJI

At afsløre denne direkte forbindelse mellem TET-funktionstab og aneuploidier er en vigtig opdagelse inden for cellebiologi og giver forskerne et fingerpeg om, hvordan man finder gener, der understøtter kræftudvikling. "Vi kan nu forstå mekanismerne bag udviklingen af ​​aneuploidi, selvom vi ikke kan sige, at disse ændringer altid sker gennem de samme gener i andre celletyper," siger LJI postdoc-forsker Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda ledede forskningen sammen med den tidligere LJI-postdoc-stipendiat Romain Georges, Ph.D., som skabte musemodellen og udledte stamcellerne til projektet. LJI Professor Anjana Rao, Ph.D., fungerede som seniorforfatter af undersøgelsen.

Hvad er TET-proteiner?

Som forsker ved Harvard opdagede Rao sammen med Mamta Tahiliani, Ph.D., og L. Aravind, Ph.D., TET-proteinfamilien. Deres arbejde har siden vist, at TET-proteiner er nøglespillere i cellevækst og -udvikling. TET-proteiner kan beskytte mod kræftfremkaldende mutationer og endda mod inflammation og hjerte-kar-sygdomme. TET-proteiner spiller en så vigtig rolle i celler, fordi de påvirker DNA-methylering, en proces, der ændrer, hvordan DNA læses og gener udtrykkes.

Raos arbejde var særligt vigtigt for at forstå TET-funktion i immunceller såsom T-celler, B-celler og myeloidceller. "Dr. Rao viste, at hver gang du har en sletning af et TET-gen i disse celler, ser du udviklingen af ​​en anden aggressiv type kræft," siger Sepulveda.

Da denne forskning fortsatte, bemærkede LJI-holdet noget mærkeligt: ​​celler med manglende eller svækkede TET-proteiner er også tilbøjelige til aneuploidi. Her var endnu en sammenhæng mellem TET-proteiner og kræft.

Celler med TET-funktionstab var tilbøjelige til aneuploidi, og cancerceller var tilbøjelige til aneuploidi. Men hvad kommer først? Udløser TET funktionstab aneuploidi og kræft eller er det omvendt?

En spændende opdagelse

For bedre at forstå kræft, vendte Georges og Sepulveda sig til embryonale stamceller fra mus som model. Disse celler var naturligt villige til at dele sig hurtigt, men var ikke tilbøjelige til at udvikle kræft. Forskerne havde brug for at se, hvordan sletning af TET-proteiner kunne ryste tingene op.

Georges, Sepulveda og deres kolleger fandt gentagne gange, at celler med TET-deletion udviklede aneuploidier tre gange oftere end normale celler. Disse modificerede celler mistede gener meget hurtigt og tilfældigt. Forskerne var i stand til at se virkningerne i meget tidlige embryoner, som kun bestod af otte celler.

"Dette beviste, at TET-sletningen havde en direkte effekt på aneuploidier," siger Sepulveda. "Det var meget spændende og har aldrig været vist før."

Dernæst vendte forskerne sig til en sekventeringsteknik kaldet RNA-seq for at se, hvordan TET-deletionen påvirkede andre gener. De så en "nedregulering" eller lukning af visse gener forbundet med celle- og DNA-replikation. Denne opdagelse antydede, at TET-deletion var et stort slag for et system, der opretholder normal celledeling.

Så hvilke gener er skylden?

TET-deletionen i embryonale musestamceller ser ud til at have den største effekt på et gen kaldet Khdc3, som var en del af et system eller kompleks, der tidligere er undersøgt for dets aktivitet til at understøtte oocytdeling. Dette kompleks er ikke godt undersøgt, men Khdc3 var kendt for at være vigtig for at opretholde genomstabilitet i oocytter før og efter befrugtning såvel som i de tidlige stadier af embryonal udvikling.

Da forskerne genoprettede KHDC3-proteinfunktionen i disse celler, blev de overraskede over at se, at genomstabiliteten også vendte tilbage. Aneuploidien blev vendt. Komplekset, der inkluderer Khdc3, har gjort sit arbejde igen.

Den nye undersøgelse afslørede to vigtige fakta om TET funktionstab. For det første er dette TET-funktionstab en direkte årsag til aneuploidierne forbundet med cancer, da det resulterede i reduceret Khdc3-ekspression. For det andet påvirker dette TET-tab af funktion i embryonale stamceller genomets stabilitet via et KHDC3-holdigt kompleks.

Sepulveda påpeger, at Khdc3-komplekset er kendt for kun at være aktivt i tidlig embryonal udvikling og i embryonale stamceller. Dette betyder, at selvom der observeres aneuploidier i TET-mangelfulde kræftformer, skal forskerne stadig afgøre, om disse kræftformer opregulerer KHDC3 (de fleste kræftformer har en tendens til at opregulere embryonale gener) og, hvis det er tilfældet, om de aneuploidier, de udvikler, er forårsaget af afvigende KHDC3-funktion.

Især observeres aneuploidier i adskillige kræftformer, hvor TET'er ikke er muteret, men disse kræftformer kan have mistet TET-funktionen på grund af metaboliske forstyrrelser.

"Genomustabilitet i kræftceller kan forekomme gennem andre gener end Khdc3, men gennem en lignende reguleringsmekanisme, der også involverer ændringer i DNA-methyleringsmønstre," siger Sepulveda. "Om TET-associerede kræftformer udvikler aneuploidier ved at dysregulere andre gener end Khdc3 er stadig et åbent spørgsmål."

I fremtiden håber Sepulveda at afdække præcis, hvordan Khdc3-komplekset fremmer genomstabilitet nedstrøms for TET-proteiner i embryonale stamceller.

Kilde:

La Jolla Institut for Immunologi

Reference:

Georges, RO, et al. (2022) Akut deletion af TET-enzymer fører til aneuploidi i museembryonale stamceller gennem nedsat ekspression af Khdc3. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.